甲磺酸伊马替尼的发现和开发以及酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究展望文献综述

 2022-12-28 11:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 研究的问题：

恶性肿瘤是威胁人类健康的第二大杀手。在各类治疗方法中，药物治疗无疑是最常见的治疗方法，抗肿瘤药物又可分为细胞毒类药物以及靶向治疗药物。而激酶抑制剂类小分子靶向抗肿瘤药物的研究近二十年来一直备受关注。

2001年5月10日格列卫获得FDA的认证，批准在美国上市。作为首个上市的分子靶向治疗药物，伊马替尼开创了靶向治疗肿瘤的新局面，在药物化学领域开创了计算机辅助药物设计的全新研究模式，更被《科学》杂志评论为里程碑式的发现，与人类基因工程并列为2001年世界十大科技突破之一。这一突破性进展虽然为药学研究领域、医学界、生物学界所熟知，但很多人仍对它的发现过程及作用机理不甚了解。

本篇综述主要是为了更加具体地介绍伊马替尼的发现过程、化学结构、作用机理、临床使用过程中逐渐发现的其他适应症，不良反应及抗药性等问题，是人们对伊马替尼有更全面的认识，并回顾近20年间激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展，为未来激酶抑制剂类药物的发展提供参考，同时对未来激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物进行展望。

  1. 研究手段：

本次文献综述主要通过查找国内外各类期刊，论文中与甲磺酸伊马替尼以及激酶抑制剂有关的近20年的权威综述文章，搜集整理大量文献资料，对格列卫上市前的研究与上市后在临床方面的发展进行系统论述，并对激酶抑制剂类小分子靶向抗肿瘤药物的未来研究进行展望。

三、文献综述：

20世纪50年代，艾森和克里克揭示了DNA双螺旋模型，这一里程碑式的发现推动了分子生物学的发展。分子生物学的发展使得科学家能够从分子水平解析一些疾病的发病原因，慢性粒细胞白血病（CML）的发病机制正是在这种背景下被阐明。科学家在对CML患者的染色体研究中发现了CML的分子生物学发病机制，即酪氨酸的活性形式Bcr-Abl蛋白导致白细胞数量大量增加，而这正是白血病的特征病症。这一跨越30年的基础生物学研究为激酶抑制剂类的药物研发奠定了基础。

从1983年到1990年，经历了几次波折后，伊马替尼研发团队的五位核心科学家相聚共同开发酪氨酸酶抑制剂，他们分别是迈特、莱登、德鲁克、奇默曼和伊丽莎白。经历了无数次合成与筛选后，1992年，一个小分子化合物（STI571）终于从数百个分子中脱颖而出，这就是后来的格列卫。经实验证明，此分子便是选择性Bcr-Abl激酶抑制剂。1996年，德鲁克和莱登发表了相关研究，同年，瑞士两大制药公司汽巴嘉基和山道士合并，成立了诺华公司。随后在莱登的带领下，一批科学家开始了对STI571分子的全面临床前研究工作。在证明该药物高效性、高选择性、低毒性后，1998年，德鲁克起草临床研究方案并作为临床研究的负责者。临床研究最终大获全胜，该药也以格列卫的商品名在美国上市。

在临床使用过程中，科学家发现，伊马替尼不仅可以基本控制CML病情恶化，而且对胃肠道间质瘤（GIST）也有很好的疗效。从伊马替尼上市后到目前，格列卫治疗GIST的临床研究一直备受关注。

格列卫的副反应也是研究的热点。除了皮疹、体液潴留、恶心、呕吐、腹泻、头痛、肌肉痉挛等常见不良反应外，伊马替尼还有骨髓抑制的副作用，会导致血小板减少。一些血液疾病的专家也非常关注格列卫骨髓抑制的作用机制。有一些科学家也另辟蹊径，尝试将伊马替尼用于血小板增多及骨髓增殖疾病的治疗。

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