缺氧影响索拉菲尼诱导坏死性凋亡途径产生耐药文献综述

 2022-12-25 03:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 研究意义

肝癌是一类严重的疾病。尽管不少患者在疾病早期就得到了诊断和治疗，但它的复发率依然很高。对于病情已进入中晚期的患者而言，预后更不乐观：如果癌症扩散到了周边的淋巴结，患者的5年生存率只有11%。当癌症扩散到其他器官后，5年生存率更是只有3%。

肝癌的主要风险之一是肝炎引起的肝硬化。作为一个肝炎大国，中国的肝癌发病率居高不下。在男性中，肝癌已是第三大高发癌症，仅次于肺癌与胃癌。但在目前，我们对于肝癌的有效治疗手段，还极为有限。

多激酶抑制剂索拉菲尼是目前临床上常用的治疗肝癌的药物。临床研究显示索拉菲尼能够有效延长肝癌患者生存期3月,为患者带来临床获益。目前越来越多研究与证据表明其同时还参与了肝细胞癌的内质网应激与自噬的发生。然而索拉菲尼治疗中出现的耐药性不容忽视，随着肝细胞癌多药耐药现象的出现,索拉非尼的长期疗效变得大大降低,因此,如何减少化疗耐受成为了提高肝癌全身治疗疗效的关键,也是当前肝细胞癌治疗相关研究的热口领域。多项研究提示实体肿瘤内部低氧微环境可能是引起索拉菲尼耐药的重要原因。一方面,肝细胞肝癌是一种快速增大的实体肿瘤,在它发展的过程中,肿瘤中存在低氧微环境，一些抗血管新生成的治疗手段(包括索拉菲尼),都会进一步使得肝癌中心部分的低氧微环境加重,从而诱导肝癌产生对索拉菲尼的抗性。缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor,HIF)是肿瘤缺氧反应中的关键因子,其通过调控肿瘤能量代谢、新生血管形成、增殖、侵袭和转移等相关基因的转录和表达,决定着肿瘤的发生发展。因此下调缺氧诱导因子、促进它的降解或抑制它的功能等,都可阻断缺氧诱导反应,达到抑制肿瘤的效果。

  1. 综述

肝癌的发生发展是一个多级变化过程,伴随着肝脏慢性炎症或肝硬化基础上的增生、结构异常,最终导致恶性转变。根据其独特的肿瘤学特征(富血管淋瘤),索拉菲尼作为一种抑制血管生成的酪氨酸激酶抑制剂能抑制MAPK通路中多个常见突变基因,目前在临床上作为肝细胞肝癌患者标准药物治疗方案而广泛应用。缺氧条件的标志物HIF-1a有3种方法可以使其上调，一是环境缺氧，将细胞放在95%N2，5%CO2的孵箱中，创造真实缺氧环境，诱导HIF-1a的表达；二是加入氯化钴，氯化钴不是诱导缺氧，而是模拟缺氧，Co离子抑制PHDs，阻断HIF-1降解，在研究HIF-1alpha;与其它靶基因的关系时可用；三是去铁敏，它用于螯合血红蛋白上的铁离子使其无法携带运输氧，因而造成缺氧。因为环境缺氧更接近真实的缺氧情况。

肿瘤的发展过程涉及许多复杂的遗传学变化，越来越多的证据显示相当一部分基因组不稳定性是由肿瘤周围微环境引起的。缺氧是恶性肿瘤微环境的一个重要特征，主要是因实体瘤快速增长和脉管系统极度紊乱引起血液不足所致，这是肿瘤恶性生物学行为。

变化主要是由缺氧诱导因子( hypoxia inducible factor，HIF) 调控， 肿瘤中高水平的HIF-1alpha;（如乳腺癌）与肿瘤相关肿瘤有着体积大，分级高，转移风险高，总体生存率低等特点，缺氧是化疗药物产生耐药的关键因素之一，索拉菲尼在抑制肿瘤新生血管生成的同时,又加重了肿瘤内部的缺氧。而肿瘤内部的缺氧微环境(hypoxic microenvironment)加剧了肿瘤细胞基因的不稳定性并诱导肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)相关蛋白的表达,造成肿瘤对化疗和放疗的耐受。缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor, HIF)是肿瘤缺氧反应中的关键因子,其通过调控肿瘤能量代谢、新生血管形成、增殖、浸润和转移等相关基因的转录和表达,决定着肿瘤的发生发展。

与HIF-1alpha;一样，热定型蛋白-90（Hsp90）家族成员也是定量发现的在各种肿瘤中过度表达或定性过度激活，Hsp90蛋白被认为是伴侣蛋白，可和肿瘤细胞内的许多癌蛋白作用。

因此，已经引发了对作为抗癌治疗剂的Hsp90抑制剂的开发热潮。

格尔德霉素（GM或苯醌安沙霉素）及其衍生物，如17-AAG（苯醌安沙霉素）HSP90家族，特别是Hsp90alpha;，它在组织修复损伤和癌症进展过程中分泌，与HIF-1alpha;的调节相似，正常细胞不分泌Hsp90alpha;，除非在应激下，例如组织损伤。 相比之下，许多肿瘤包括皮肤，乳腺癌，结肠癌，膀胱癌，前列腺癌，卵巢癌，肝脏癌据报道组成型分泌Hsp90alpha;。一般情况下，正常细胞中只要少量的热休克蛋白就能维持细胞的正常需要，而在肿瘤细胞中有大量的热休克蛋白聚集，大大超过了正常需要，使肿瘤细胞能够耐受化疗和热疗等各种损伤性刺激，导致治疗失败。 由于刺激因素(缺血、缺氧、化学药物、加热、创伤 等)可诱导机体诱导型HSP(HSP70、HSP90 alpha;)的表达,HSP的表达又随着重复刺激次数的增加(如反复给予抗肿瘤药)而增加,而HSP的增加会使肿瘤细胞对抗肿瘤药的敏感性降低,产生耐药性，总之，肿瘤细胞内产生过量的热休克蛋白是导致肿瘤治疗耐受的主要原因之一。如何降低肿瘤细胞内热休克蛋白的表达，减少肿瘤对治疗的耐受性，是提高恶性肿瘤临床治疗效果的关键问题。

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