阿尔茨海默症中小胶质细胞对淀粉样蛋白吞噬作用的研究文献综述

 2023-01-10 05:01

阿尔茨海默症中小胶质细胞对淀粉样蛋白吞噬作用的研究

阿尔茨海默症(Alzheimerrsquo;s disease, AD)是一种以渐进性记忆减退、认知障碍及人格改变为主要临床特征的进行性中枢神经系统退行性疾病。大约40%～60%的老年性痴呆病患者属于AD。据国际阿尔茨海默病协会估算，2010年全世界约有3600万痴呆患者, 预计到2050年痴呆的患病人数将达到1.15亿。在我国，65岁以上老年人AD患病率为5.9%。且AD与年龄有密切关系，患病率随年龄增长而上升，因此，随着人类平均寿命的延长和人口老龄化的出现，AD对人类健康的危害变得日益突出，已成为当前老年医学面临的最为严峻的问题之一，也是继心脑血管病和恶性肿瘤之后第三位危害老年人生命健康的原因。

AD的神经病理改变以beta;淀粉样蛋白(Amyloid beta;protein,Abeta;)异常沉积形成的细胞外老年斑(senileplaque,SP)、脑细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)以及基底前脑胆碱能神经元的丢失、变性与死亡为主要特征。近年来，关于AD的发病机制，淀粉样蛋白级联假说得到了较多的认可。基于Abeta;建立的淀粉样蛋白级联假说认为Abeta;在脑内沉积是AD 病理改变的中心环节，可引发一系列病理过程，这些病理过程又进一步促进Abeta; 沉积，从而形成一种级联式放大效应。

作为老年斑的主要组成成分, Abeta;由淀粉样前体蛋白(Amyloid beta;precursor protein, APP)经beta;和gamma;分泌酶共同剪切形成。老年斑中Abeta;主要以Abeta;l-40和Abeta;l-42两种形式存在，但Abeta;l-42从时程和量度上均表现出比Abeta;1-40更强的毒性。Abeta;从产生、聚集、到发挥神经毒性要经历以下5个环节:APP基因—APPmRNA—APP蛋白质—Abeta;多肽—Abeta;多肽聚集。研究表明，Abeta;的生成增多或清除减少会导致其异常沉积，而小胶质细胞（microglias, MG）能够有效地清除Abeta;。小胶质细胞为脑内常驻免疫细胞,是中枢神经系统的第一道防线。它来源于单核巨噬细胞系统,占中枢神经系统脑实质胶质细胞数量的10%-20%。根据小胶质细胞形态的显著变化可将其分为3种形态即变形虫样、分枝样和中间类型,而根据其功能状态的不同可归纳为4种,分别是静息、中间、活化及老化状态。随着年龄的增长，小胶质细胞会发生形态改变，并在有关迁移、清除以及从促炎状态转向抗炎状态从而调节损伤以及修复等方面的能力会有所减弱。老化大脑中的小胶质细胞对免疫刺激的易感性增强，比如相比于年轻的大脑，老化大脑中的小胶质细胞会产生更多的以及更持久地产生促炎因子来产生免疫应答。

在20世纪80年代末期,加拿大科学家McGeer和美国科学家Rogers等的研究团队的系列研究发现,AD患者脑组织老年斑周围存在大量活化的小神经胶质细胞, 进一步的研究相继发现老年斑周围存在高表达的炎症介质, 如促炎因子IL-6、TNF-alpha;、IL-1beta; 等, 以及补体蛋白和氧自由基等。直到2000年, 研究者对炎症机制在AD中的作用达成了共识, 提出了神经炎症的概念, 认为Abeta;的异常沉积能够诱发神经小胶质细胞介导的慢性炎症反应。在中枢神经系统，Abeta;可结合于小胶质细胞的特异性受体使其活化，并释放大量神经毒性物质, 包括促炎因子、氧自由基、蛋白激酶、化学趋化因子和兴奋性毒素等, 损伤周围神经元, 从而引起神经元凋亡,突触丢失, 进而发生神经退行性改变—老年痴呆。作为中枢神经系统的免疫细胞,小胶质细胞的作用是双向的,当少量小胶质细胞被激活时,可以通过吞噬和清除Abeta;或Abeta;-Abeta;抗体复合物,从而降低Abeta;对神经元的毒性作用。但当小胶质细胞被过度激活时,活化的小胶质细胞可产生大量生物活性物质,如促炎性细胞因子、蛋白酶、补体、氧自由基、兴奋性氨基酸、NO等,促进脑内的炎症反应，导致神经元损伤,加速AD的发展。许多研究表明，神经炎症、小胶质细胞的激活在AD发病过程中的作用不可忽视,当机体的免疫防御机制不能完全清除Abeta;，Abeta;便作为一种炎症刺激因子,不仅触发脑内胶质细胞反应,还引起促炎性的细胞因子、粘附分子等相关蛋白的过度表达,活化激活补体,释放大量的神经毒性产物如氧自由基、谷氨酸盐,大脑处于这样一种慢性免疫活化状态,促使脑内慢性炎症的形成和发展，引起突触丢失,最终导致神经元的减少。

近来大量研究表明,AD脑内弥散的老年斑周围小胶质细胞的聚集和活化是机体对于不利因素的自我防御反应。活化的小胶质细胞能主动聚集在沉积的Abeta;周围,并主要通过以下几个机制发挥清除吞噬Abeta;的作用:(l)活化的小胶质细胞存在几种结合Abeta;的“清道夫”受体(class A scavenger receptor,SR),如integrin-alpha;beta;,CD36,CD47,SR-A,SB-BI,FPRL1等,能趋化小胶质细胞向Abeta;处迁移,并介导对Abeta;的吞噬效应；(2)活化的小胶质细胞能释放alpha;分泌酶、金属蛋白酶等,能水解Abeta;,使其成为可溶性物质；(3)其表面的硫酸肝素蛋白聚糖、胰岛素受体等能结合可溶的Abeta;,并介导小胶质细胞对其的吞噬作用。而老化状态的小胶质细胞, 即随年龄增加呈现营养不良( dystrophy)征象的小胶质细胞,清除Abeta;能力明显降低。有研究发现, 老化的脑皮质中老化小胶质细胞所占的比例是年轻脑中的10倍。有学者认为,衰老的小胶质细胞对Abeta;清除能力不足导致了Abeta;在脑内的异常，从而导致AD的发生。

目前，针对提高小胶质细胞清除Abeta;的能力已开发出多种药物。其中, 基于Abeta;的特异性抗体介导小胶质细胞吞噬和消化Abeta;这一途径进行AD防治研究已获得了较为丰富的基础和临床研究资料。研究发现, 转基因动物接种Abeta;疫苗后,Abeta;的特异性抗体滴度增高, 并且无相关毒性或其他器官(包括脑和肾)的病理学变化。但是Ⅱ期临床试验中, 个别病例出现了脑炎和脑出血, 因而试验被迫终止。虽然如此, 一例因接受疫苗治疗而死亡的AD患者脑组织病理学检查结果却显示, 其新皮质的老年斑较没有接受治疗的患者明显减少, 表明接种疫苗后该患者脑组织内产生了Abeta;清除反应。因此, 如何应用特异性抗体提高人脑内小胶质细胞清除Abeta;的能力, 同时又不引起明显的副作用是一个亟需解决的问题。

综上所述, 以小胶质细胞为靶标, 通过提高小胶质细胞的吞噬与清除能力、降低小胶质细胞表面某些特异性受体的表达或者加快小胶质细胞在脑内的更新, 有望成为延缓甚至减少AD发生的新途径。虽然有许多药物能够抑制小胶质细胞的过度激活, 减少炎性因子的释放, 但仍有许多问题需要解决, 如药物对小胶质细胞作用的特异性如何、能否透过血脑屏障、生物利用度如何、有无器质性损害( 如肝肾损害)等等。现在大多数药物均没有满足以上的要求。如何提高药物中枢神经系统的高亲和性和小胶质细胞特异靶向性将是今后开发以小胶质细胞为靶标的, 通过抑制脑内炎性反应、提高小胶质细胞吞噬清除Abeta;能力等治疗AD的药物研发的重点方向。

资料编号：[386834]

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