CDDO-内酯合成工艺的优化文献综述

 2023-01-12 03:01

开题报告内容：

选题依据及研究意义

齐墩果烷是一类重要的五环三萜化合物，它们在自然界普遍存在，并具有广泛的抗炎、抗肿瘤、抗病毒等生物活性[1-3]，以其为先导化合物进行新药研发已取得重要进展。2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸（CDDO）类化合物是已知齐墩果烷衍生物中抗炎（纳摩尔级）、抗肿瘤（微摩尔级）活性最强者，其中以CDDO-Me活性最好[4-6]。另一类具有强效抗肿瘤活性的齐墩果烷-28,13beta;-内酯也引起人们的高度关注。（Figure 1）

Figure 1. Structures of CDDO-28,13beta;-olide and CDDO-Me.

由于该类内酯天然含量低，通过分离、提取仅能获得少量化合物，且结构类型有限，难以满足新药研究的需要。而目前化学合成此类内酯主要采用过氧化物法，其反应条件苛刻，普适性差。因此，寻找新的合成方法十分重要。基于本课题组之前的研究，在CDDO合成新工艺最后一步反应时，我们发现脱氢剂2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（DDQ）可介导齐墩果烷分子内C-O脱氢偶联反应，从而生成齐墩果烷-28,13beta;-内酯。该法反应条件温和，不会破坏结构上对氧化剂敏感的基团，操作简便、收率较高、副反应较少，易于后处理。更重要的是，该法不仅适用于齐墩果烷、乌苏烷等五环三萜刚性结构的底物，而且也适用于一些具有柔性结构的烷基酸类化合物。通过自由基DPPH及Tempo介导的化学反应鉴别、单晶X衍射和ESR测定以及过渡态中间体（烯醇）捕捉等多项深入研究，证明了该类内酯的形成经历了自由基离子机制。

课题发展及预期目标

目前，合成CDDO-内酯的方法主要是以齐墩果酸（OA）为原料，首先采用重氮甲烷或碘甲烷对C28位羧基进行保护，再经9步反应后得到CDDO-Me，最后通过DDQ介导的自由基反应，合成CDDO-内酯。该方法经过11步反应，产率大概10%左右，比较低，不适宜工业化生产。

因此，我们迫切需要简化反应路线，从而提高产率。

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