CDDO型抗肿瘤药物的设计与合成文献综述

 2023-01-12 03:01

开题报告内容：

研究背景

肿瘤目前已成仅次于心血管疾病的人类第二大致死病因[1]。临床上虽有多种抗肿瘤药物可供使用，但由于肿瘤病因的复杂性、肿瘤的耐药性及抗肿瘤药物的毒副作用等因素，现有药物仍然不能满足治疗的需要。因此，寻找药效高、靶向性强、毒副作用小的新型抗肿瘤药物具有重要意义。

从天然产物获得或以其为先导化合物，进行结构修饰、改造是发现高效、低毒新药的有效途径之一。据统计，1981-2008年全世界上市的小分子抗肿瘤新化学实体中，79.8%直接或者间接来源于天然产物[2]。齐墩果烷（oleanane）及其衍生物是一类重要的五环三萜类化合物，它们在自然界普遍存在，具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒等多种生物活性[3-4]，基于齐墩果烷类化合物的抗肿瘤药物研究近年来已取得重要进展，从1995年至1999年期间，美国达特茅斯学院的本田博士研究小组曾以OA为先导化合物，进行大规模的结构改造，期望获得活性强的OA衍生物。共合成300多个具有结构多样性的化合物，并评价了它们抑制gamma;-干扰素诱导小鼠巨噬细胞生成一氧化氮（nitricoxide, NO）的活性。构效关系研究表明，在OA的母核上引入alpha;,beta;-不饱和烯酮结构可显著提升化合物的抗炎、抗肿瘤活性[5-6]。基于此，本田等设计、合成并获得了抗炎（纳摩尔级）、抗肿瘤（微摩尔级）活性极强的齐墩果烷类化合物2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸（CDDO）。

进一步的研究也显示，CDDO类化合物具有很高的安全性，在体内能够有效地预防、治疗慢性炎症与癌症。

大量研究表明，NO作为信使物质或效应分子在心血管、神经、免疫等系统发挥极其重要的生理功能，例如可使血管平滑肌松弛，扩张血管；杀灭肿瘤细胞、有机异物；影响神经系统等。利用CDDO先导物，为运用不同类型的连接基团将其与NO供体相偶联，设计、合成新型的CDDO衍生物，并探究其抗肿瘤机制以及活性具有重要意义。

研究动态发展

基于齐墩果烷类化合物的抗肿瘤药物研究近年来取得了重要进展，从1995年至1999年期间，美国达特茅斯学院的本田博士研究小组曾以OA为先导化合物，进行大规模的结构改造，发现在OA的母核上引入alpha;,beta;-不饱和烯酮结构可显著提升化合物的抗炎、抗肿瘤活性。基于此，本田等设计、合成并获得了抗炎（纳摩尔级）、抗肿瘤（微摩尔级）活性极强的齐墩果烷类化合物2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸（CDDO）及其甲酯（CDDO-Me）, Figure 1。

Figure1 Discovery of CDDO and CDDO-Me

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