维拉佐酮衍生物的合成文献综述

 2023-01-17 11:01

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

【研究目的及意义】

抑郁症(Depression)是一种情感病态变化的精神病，病人或情绪低落，有强烈的悲伤和失望，寡言少语，或狂噪不安，情绪高涨，活动异常增多。如今，随着社会的高速发展和人们的生活节奏的加快，患抑郁症的病人日趋增多。据世界卫生组织统计，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年可能成为仅次为心脏病的第二大疾病，将成为全球面临的一个严峻问题。然而，由于抑郁症的发病机理非常复杂，药物研究周期长、成本高、专利到期等特点，抗抑郁药物的研发近几十年一直没有取得重要意义的进展。虽然新作用机制的不断发现和靶向多靶点的药物的开发给人们带来了些许希望，但自上世纪八十年选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)获得巨大成功后，近十年只有两个药物获得了世界药监部门的批准，分别为双重褪黑素受体激动剂和选择性5-HT2C受体抑制剂阿戈美拉汀（Agomelatine，SB242084,RS10221），其被欧盟批准用于重度抑郁症的治疗（FDA正在评价其疗效和安全性）和最近FDA批准的双重5-HT1A受体激动剂和选择性5-HT转运体抑制剂(STI)维拉佐酮作为重度抑郁症成人患者的治疗。

目前临床应用的抗抑郁药物主要为选择性5-羟色胺 (5-Hydroxytryptamine, 5-HT) 重摄取抑制剂 (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs), 如氟西汀、帕罗西汀等，以及5-HT和去甲肾上腺素(Norepinephrine, NE) 重摄取抑制剂 (Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)，如文拉法辛等。虽然这些药物在一定程度上能缓解抑郁症的病情，但其缓慢的起效时间，较弱的抗抑郁活性，偏低的治愈率，常见的疾病复发或加重症状(增加自杀倾向)，以及药物的毒副反应等都给抑郁症患者的治疗带来了巨大的挑战。

近年来分子病理学研究表明，5-HT受体 (包括5-HT1A/1B/1D、5-HT2A/2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6和5-HT7)通过自身或者交叉调控，对抑郁症的治疗发挥着重要的作用。例如，联合应用5-HT1A受体激动剂吲哚洛尔和SSRIs可显著改善抗抑郁疗效，这种提高的治疗效果可能是由于5-HT1A受体激动后发挥协同抗抑郁作用所致。因此研究并开发靶向多重5-HT受体和5-HT转运体的新型抗抑郁药物具有重大的现实意义。

维拉佐酮（Vilazodone）为5-HT1A受体部分激动剂和选择性5-HT重摄取抑制剂。它于2011年1月被美国FDA批准用于重度抑郁症患者的治疗，具有更快的起效时间和更高的安全性。虽然维拉佐酮较传统的SSRIs具有一定优势，但其抗抑郁活性和起效时间与现有SSRIs和SNRIs相比，并不存在显著性差异。因此开发5-HT受体高亲和力或者同时靶向多重5-HT受体亚型的多靶点抗抑郁药物成为了人们研究的最新热点。因此，研究及设计、合成几类新结构母核的维拉佐酮类衍生物具有重要的意义，期望解决当前抗抑郁药物存在的起效时间长、耐受性低、易复发等普遍性问题。

【拟研究或解决的问题】

如何能够成功设计靶向多重5-HT受体亚型和5-HT转运体的抗抑郁药物分子，通过不同受体亚型之间的协同药理作用，解决现有抗抑郁药物普遍存在的起效时间慢、耐受性低、易复发等缺点。

【研究手段】

本课题以维拉佐酮为基础，结合多重5-HT受体亚型构效关系 (芳基哌嗪环)，将5-HT受体药效团模型(芳杂环连哌嗪结构)引入分子中，设计多重靶向的新型抗抑郁药物。通过靶向阻断配体门控通道(5-HT3受体)、单胺转运体(SERT)和激活G蛋白偶连受体(5-HT1A、5-HT2A/2C等) 这三者不同的作用模式协同发挥抗抑郁作用，期望解决当前抗抑郁药物存在的起效时间长、耐受性低、易复发等普遍性问题。同时进一步阐明该类药物的构效关系，同时期望获得1至2个抗抑郁活性强、副作用小、起效快，具有自主知识产权的抗抑郁候选化合物，为全新一代多靶点抗抑郁药物的研究和开发提供新的思路和物质基础。

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