伞形花内酯改善肠易激小鼠抑郁样行为作用及机制研究文献综述

 2023-02-08 09:02

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）研究研究背景：

肠易激综合征（irritable bowel syndrome,IBS）是一类肠道功能紊乱性疾病，影响全球约20%人群的生活质量，临床表现为腹痛、腹胀、排便习惯或者大便性状改变，常伴有抑郁、焦虑等症状。罗马IV标准根据大便的性状将IBS分为腹泻型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）和不定型（IBS-U）四种亚型，其中以腹泻型为主[1]。目前，IBS发病机制尚不明确，但脑一肠相互作用已成为 IBS 研究的重要方面[2]，被认为是胃肠动力异常、内脏感觉异常、脑肠调控异常、炎症和精神心理等多种因素共同作用的结果临床缺乏有效的治疗手段，并会给患者带来极大的精神负担。显著降低人们的生活质量和工作效率，从而给社会带来严重的经济负担。因此，寻求对其有效的新药物、新靶点尤为重要。

抑郁症（Major depressive disorder，MDD）是严重威胁人类健康和生命的一类精神疾病，以显著持久的心境低落为临床特征，并伴随有食欲下降、失眠、思维迟缓、意志活动减退、悲观厌世等症状，严重者出现自杀行为。

精神心理因素与IBS的关系屡见报道，IBS患者伴发心理疾病可高达70%-90%，最常见的就是抑郁症[3]。另一些研究指出，在有心理疾病的人群中IBS的发病率也很高。合并焦虑抑郁发生率与病程有关，病程越长焦虑抑郁发生率越高，1-2年内发生率53.84%，2-3年发生率为72.52%，3年以上79.50%。IBS患者焦虑严重程度与病程亦有关，病程越长焦虑严重程度越大，1-2年内中度以上发生率为48%，2-3年内中度焦虑发生率为64.3%，3年以上为78.8%[4]。研究发现, 就诊的IBS患者中有50-90 %存在广泛性焦虑障碍、严重抑郁障碍、社交恐怖症、躯体化障碍等精神障碍。所以从抑郁症角度来为找寻IBS的治疗方案提供新思路。

伞形花内酯（Umbelliferone，Umb），C9H6O3，属于香豆素类化合物，其化学名为7-羟基香豆素，是芸香科和伞形科中草药的主要有效成份。结构上属于酚类物质；是前胡、独活、东风桔、斑地锦、蒌蒿、青花椒、水母雪莲、瑞香狼毒等中草药的活性成分, 能够与血清蛋白、酶等生物大分子结合, 具有降压、抗菌、抗癌、抗虫等作用。研究表明，Umb可以通过上调PPAR受体表达并抑制TXNIP/NLRP3炎症小体来改善脑缺血再灌注损伤，具有神经保护作用[5]。Umb也可以通过调节ROCK/AKT通路来减少神经元凋亡，从而逆转慢性不可预知的轻度应激诱导大鼠的抑郁样行为。另一方面，相关研究表明，丁酸盐能够通过激活PPAPgamma;受体改善肠易激小鼠肠道反应。那么，Umb作为PPARgamma;受体的一种激动剂，对肠易激伴抑郁样行为的小鼠是否具有改善作用？

研究表明，肠易激和抑郁症会导致TRPV1受体增多，引起大量Ca2 内流，造成线粒体形态、功能紊乱。本实验旨在研究伞形花内酯是否通过SIRT1-PPARgamma;/PGC-1alpha;受体来改善线粒体功能，进而改善肠易激小鼠抑郁样行为。从分子及整体水平，研究伞形花内酯对于肠易激伴抑郁样行为小鼠的作用及机制研究，以期能为临床新药研究提供新思路、新方法。

研究思路：

本实验在脑-肠交互作用理论基础上建立的慢急性联合应激(CACS)肠易激综合征小鼠模型，即动物在接受慢性不可预知温和应激(CUMS)后接受一次急性束缚应激，已证实可以从肠道动力、感觉和心理行为多方面模拟IBS表现[6]，且具有稳定与重复性好的特点。

(1)慢急性联合应激肠易激综合征小鼠模型的制备

选择在开野实验（OPT）中行为学评分相近的小鼠边造模变给药，除对照组外其余各组在21天内共接受各种不同的刺激，包括冷水游泳(10℃，6 min)、禁水(24 h)、夹尾(10min)、潮湿垫料(24 h)、禁食(24h)、摇晃(1次/s，45min)和悬吊(30min)、倾斜鼠笼(24 h)共8种刺激方式，每天随机选取刺激方式。第22天急性束缚3h。

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