新型Mcl-1小分子抑制剂的设计、合成及生物评价文献综述

 2022-12-24 05:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

【研究的问题】

作为抗凋亡Bcl-2蛋白的重要成员，Mcl-1是癌症中最常见的过表达的基因之一，对维持癌细胞生存具有重要的作用，并且是化疗过程中产生耐药性的主要因素，在很大程度上制约了抗肿瘤药物的疗效。肿瘤细胞可以通过Mcl-1过度表达来逃避细胞凋亡，这是获得对Bcl-2抑制剂或传统抗癌药物耐药性的原因。例如，有研究表明降低Mcl-1表达可提高癌细胞对抗癌药物达卡巴嗪敏感，这是通过促进肿瘤细胞的凋亡来实现的。

近年来，Mcl-1引起了越来越多研究人员的注意。与Bcl-2 / Bcl-xL抑制剂相比，尽管其在癌症进展和药物抗性中的作用明确，但是对Mcl-1特异性小分子抑制剂的开发仍然落后。Mcl-1的结合位点比Bcl-2 / Bcl-xL更浅且柔性差，这是限制Mcl-1抑制剂发展的重要原因。目前尚无选择性Mcl-1小分子抑制剂上市，开发新型Mcl-1小分子抑制剂的工作迫在眉睫。高通量筛选技术的发展，以及对Mcl-1蛋白与促凋亡Bcl-2蛋白之间相互作用的深入理解为开发活性以及选择性更强的抑制剂提供了有利条件。因此，基于前人对该靶点的研究，本人拟准备在毕业设计课题中进行对新型Mcl-1小分子抑制剂的设计，并合成设计出的化合物，最后对其进行生物评价。

【采用的研究手段】

Mcl-1小分子抑制剂开发的最大挑战来源于其结构与其他Bcl-2家族蛋白BH3结合域疏水口袋处的差异。与Bcl-2蛋白不同，其P2口袋具有很大的可塑性，这一点在许多小分子抑制剂与蛋白的共结晶研究中已显示出来。而其P4口袋相较于Bcl-2和Bcl-xL蛋白则更浅一些。因此，Mcl-1的P2结合口袋是关键的热点。

目前Mcl-1的Arg263残基也是一个至关重要的热点。实验证明，缺少与此相互作用的小分子不利于结合Mcl-1蛋白。因此，Mcl-1小分子抑制剂结构中应首先确保有能够与Arg263有氢键相互作用的基团，其次应有充分占据P2结合口袋的疏水基团，P2口袋的充分占据不仅有利于小分子与Mcl-1的结合，同时还有可能会提高其对Mcl-1的选择性。

在参考各类文献并总结后，本课题拟设计吲哚类Mcl-1抑制剂，在先导化合物母核上进行相关侧链的修饰和改造，设计形成多种吲哚类Mcl-1小分子抑制剂。之后，对设计出的化合物进行合成。最后进行生物活性评价，主要设计疏水基团占据MCL-1蛋白的P2口袋从而拮抗其与促凋亡蛋白的相互作用，从而促进细胞凋亡过程，获得高活性、低毒性的抗肿瘤药物。

图示 吲哚类Mcl-1抑制剂设计方法

【文献综述】

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