课题名称：植物内生真菌来源的抗甲型流感病毒次级代谢产物的研究
（一）立论依据（包括课题提出的理由、研究意义、国内外研究现状与发展趋势分析和主要参考文献）
1.1 研究背景
植物内生真菌是抗菌、抗病毒、抗肿瘤等天然活性物质的重要资源，代谢产物多种多样，具有高度多样性。内生真菌是指全部或部分生活史寄居在健康植物的细胞内或各类组织和器官内部，而不会对宿主植物产生感染病症的真菌。据报道，地球上大约有 300000 种植物，每一种植物有一种或多种专属性内生真菌，估计内生真菌的种类可以超过 100 万种[1]。自从1898 年 Vogl 从黑麦草(Lolium temulentum L.)种子内分离到第一株内生真菌至今已有100 多年的历史。近10年以来，316属以上内生真菌被从83科212种药用植物中分离出来，具有丰富的物种多样性[2]。统计表明，从内生真菌中发现新活性化合物的比例为 51%，而土壤微生物中发现新活性化合物的比例只有38%[3]。
Moricca 和 Ragazzi 研究表明，内生真菌和寄主植物之间的相互作用的类型，受其共生体基因和外在环境调节的控制[4]。一方面，由于内生真菌生活在代谢比较恶劣的环境中，寄主植物受到外界环境和病虫害的侵袭，迫使内生真菌产生新的防御物质，协同寄主植物进行系统防御，内生真菌的次级代谢产物能够促进植物生长和帮助宿主抵御外环境生物胁迫，其结构类型主要有醌类、异香豆素类、多肽类、蔽类、生物碱类、苯并呋喃类等[5]。其生物学活性主要为抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗结核、杀虫、抗氧化、免疫抑制、降糖等作用，这对活性物质来源的新领域的研发将具有十分重大的经济意义[6]；另一方面，内生真菌的次级代谢也许会受到植物的调控或利用植物成分作为生物合成前体，从而产生结构新颖，活性良好、种类繁多的化合物，故植物内生真菌是功能代谢物的新的来源。同时植物内生真菌也会受到寄主植物的刺激，产生与寄主植物相同或相似的次生代谢产物。许多研究已经观察到内生真菌与药用植物次生代谢成分的联系，指出内生真菌能够直接或间接地影响药用植物的次生代谢过程，引起药用植物的次生代谢产物发生变化。
1.2 研究现状
最近几十年来，人们从一些海洋藻类和科属种变种植物中分离到的内生真菌数目达171属[7]，包括了囊菌、担子菌、接合菌、壶菌以及半知菌等亚门达属。在已有的报道中，从未发现没有分离到内生真菌的植物，甚至在藻类、苔藓、蕨类植物中均发现了内生真菌，表明内生真菌存在于所有植物中。1993 年，Stierle 等从药用植物太平洋红豆杉Taxus brevifolia Nutt. 树皮中分离培养得到1株内生真菌 Taxomyces andreanae[8]，是植物内生真菌及其活性代谢产物的研究的热潮的开端。2015年Wibowo 等从泰国龙仔厝府红树林的木榄根部分离到一株伪壶担菌属内生真菌 Pseudolagarobasidium acaciicola，从它的发酵液中分离得到 20 个倍半萜烯类化合物（1-20），其中环氧萜烯化合物 14 有较好的细胞毒性，选择性抑制人原髓细胞白血病细胞 HL-60[9]。2013 年赖道万等从一株唇形科植物的花分离到的橘青霉属内生真菌的大米发酵物中得到两个新的生物碱（79-80）[10]。2014 年 Jouda 等从藤黄属植物的叶子分离到一株青霉属内生真菌，从其发酵液中分离到 3 个新的聚酮类化合物 Penialidins A-C（97-99）和一个已知化合物 Citromycetin。Penialidins C 对临床耐药菌金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的抑菌活性比阳性药物链霉素还强。Penialidins B 对金黄色葡萄球菌也有很强的抑菌活性[11]。2011 年 Rukachaisirikul 等从泰国红树林红树植物的树枝分离到一株枝顶孢属内生真菌，从其发酵产物中分离到 8 个新的异香豆素衍生物 Acremonones A-H（134-141）[12]。2014 年林婷等从药用草本植物金疮小草茎分离到一株露湿漆斑菌属内生真菌，从它的发酵产物中分离到两个二环内酯化合物 Myrotheciumones A 和 B（158-159）。Myrotheciumones A 对人肝癌细胞 HepG2 和 SMMC-7721，肺腺癌细胞 A549 和人乳腺癌细胞 MCF-7 均有强的细胞毒性[13]。2015 年 Liangsakul 等从巴豆的叶子分离到一株翘孢霉属真菌，从它的发酵产物中分离到 2 个新的蒽醌甾体化合物 Evanthrasterol A 和 B (185-186)[14]。
1.3 研究意义
长久以来，甲型流感病毒（IAV）对引起严重的呼吸道疾病的发病率和死亡率都是一个主要的原因。每年，515%的世界人口得流感病毒，其中3500万获得严重流感，250000500000 死亡[15、16]。除了疫情，流感大流行也有可能。例如，1918的流感大流行，死亡人数超过2000万人[17]。甲型流感病毒（IAV）可引起肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）[18]。在非常严重的情况下，病毒还可引起多器官功能衰竭以及淋巴细胞减少[19、20]。
但是目前上市的抗IAV药物大多副作用大，易产生耐药性，因此研发低毒高效的新型抗IAV药物十分迫切。抗IAV药物发现的一个相对未开发的资源是植物和真菌的天然产品。这些天然来源的产品已在其他疾病如癌症的背景下进行了研究，并从这些研究中获得了几种化疗药物[21, 22]。事实上，市面上大约有60%的抗癌和抗感染药物是天然来源的[23]。药用植物内生真菌是一种重要的天然药物资源，是结构新颖、生物活性多样性的新化合物的一个重要来源。植物内生真菌能够产生与宿主活性相同或相似的次级代谢产物，而且还能够产生丰富的次级代谢产物。从可持续发展的层面上看，从植物内生真菌的代谢产物中寻找活性化合物是开发新药的一条有效的途径。内生真菌的化合物对抗病毒活性，特别是抗IAV病毒的影响，在很大程度上未被探索，所以该课题具有研究价值与创新性。
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