开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
伊曲康唑mPEG-PLA聚合物胶束的制备和理化性质研究
真菌对健康人来说大部分属于条件致病菌，但是当外部不良因素或是机体抵抗力下降时就可能造成局部或是全身感染。近几年以来，由于广泛应用广普抗菌药物、细胞毒性药物、抗肿瘤药物、免疫抑制剂以及先进诊疗技术例如肿瘤的放疗、化疗，器官移植技术等，真菌感染的发生频率呈上升趋势[1]，而 且致病菌种也在不断增加。国内真菌感染的发病率呈上升趋势并且随着抗真菌药物的应用，抗真菌的耐药性也越来越强，真菌感染极大的威胁人类生命安全。真菌感染可以分为浅表感染和深部感染两大类。浅部真菌感染主要是由皮肤真菌感染所引起的手足癣、股藓、花斑癣和由念珠菌感染粘膜造成的阴道炎、肠道炎等炎症，日常生活中较为常见但不易致命；深部真菌感染是指真菌侵染皮下组织、内脏组织及全身真菌感染，可危及生命[2]。目前临床常用的治疗全身真菌感染的药物按其作用机制可以分为多烯类（制霉菌素、两性霉素）、 氟嘧啶类、唑类（氟康唑、伊曲康唑、酮康唑）、 和棘白菌素类 （卡泊芬净)，另外还有一些植物也具有抗真菌作用[3]。
1 伊曲康唑
伊曲康唑（Itraconazole,ITZ）是一种亲脂性的三氮唑类广谱抗真菌药，属于第三代抗真菌药。1992 年美国FDA 批准上市[4]，1988年开始投放市场。伊曲康唑是种一强亲脂性药物，极难溶于水，呈弱碱性，其Pka值为3.7，仅能在较低的PH值时解离。伊曲康唑的组织亲和力好，高效，半衰期长，对大多数的念珠菌属、曲霉菌属、荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌等真菌都具有广泛的抗菌活性并且可抗细菌和某些原虫，临床主要应用于深部真菌所引起的感染[5]。
伊曲康唑的抑菌作用的是通过抑制真菌细胞膜的必需成分麦角甾醇的生物合成来实现。在正常情况下, 真菌细胞色素P4 50 能催化麦角甾醇的前体物质羊毛醇生成去甲基羊毛醇, 去甲基羊毛醇再经过其他生化反应生成麦角甾醇。伊曲康唑能与真菌细胞色素P450发生交互作用, 从而阻断羊毛醇去甲基化过程, 使羊毛醇及14一a甲基羊毛醇在细胞膜上蓄积[6，7]，由于麦角固醇合成受阻从而致使 ，真菌细胞膜合成受阻，影响真菌细胞膜的稳定性和通透性，导致真菌细胞破裂死亡。
目前，已上市的伊曲康唑制剂有胶囊、口服液和注射剂。作为Ⅱ类药物，由于伊曲康唑水溶性低，其在胃肠道中的溶解速率小导致口服生物利用度低[8]。美国强生公司开发的斯皮仁诺注射剂将伊曲康唑与羟丙基--环糊精形成络合物，虽然增加了伊曲康唑的溶解量，但主要经过肾脏清除，对严重肾脏病患者会加大其肾脏负担，延长伊曲康唑的消除时间，可能会造成积蓄中毒[9]，而且存在稀释易析出药物、易造成心脏衰竭和价格昂贵等缺点。
2 聚合物胶束
聚合物胶束作为难溶性药物载体，由于具有多种优势而受到广泛关注。比如具有良好的生物相容性和可降解性；将药物包裹在胶束内可减少毒副反应并且PM可逃离网状内皮系统RBS的吞噬，可实现长循环；具有高通透性和高滞留性（EPR效应）；还具有缓释作用，被动靶向和灭菌操作简单等优点[10]。
嵌段共聚物是指在单一线性分子中存在两种或两种以上结构不同的链段，可根据需要合成具有特定化学结构、分子量的共聚物[11]。嵌段共聚物胶束是由两亲性的嵌段共聚物在水中由疏水相互作用自组装而形成的内部疏水外部亲水的核-壳结构[12]。目前常用的嵌段共聚物有用作亲水段的聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚氧乙烯（PEO）等以及聚乳酸（PLA）、聚苯乙烯、聚beta;-苄基门冬氨酸等作为疏水段。聚乙二醇-单甲醚-聚乳酸（Methoxy Polyethylene Glycol–block–Poly(DL-lactide), mPEG-PLA)因具有良好的安全性和对难溶性药物的增溶能力，目前应用最为广泛的材料之一。mPEG-PLA 由加拿大英属哥伦比亚大学的H.M.Bert团队开发，用于增溶紫杉醇。H.M．Bert 等对mPEG-PLA(60/40)的安全性试验表明：mPEG-PLA无溶血性、遗传毒性、致突变性，也没有局部刺激性、系统毒性和慢性毒性，仅有一定的细胞毒性。mPEG-PLA 对难溶性药物有非常好的增溶效果。mPEG-PLA是一个可用于注射给药的两亲性嵌段共聚物辅料，聚乳酸是种可生物降解材料，其在人体内的中间代谢物乳酸是机体正常代谢产物，而最终代谢产物为水和二氧化碳无毒无害，不会在体内蓄积。在水中，聚丙交脂链段处于胶束的核心，形成局部的疏水环境，利于疏水性药物的增溶，胶束表面的PEG亲水性嵌段具有良好的柔韧性，可在血浆中形成足够密度的“构象云”，防止微粒聚集； 网状内皮系统、中性粒细胞、巨嗜细胞的吞噬。因此，胶束可在血循环中停留较长时间。
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