基于细胞药代动力学的Asulacrine纳米制剂的增效减毒作用研究文献综述

 2023-01-07 02:01

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一．研究背景

肿瘤是严重威胁人类健康和生存的主要杀手，化疗药物在肿瘤的治疗过程中发挥着不可取代的作用。然而，水溶性差、非特异分布、产生多药耐药、毒副作用等是限制大多数化疗药物临床应用的主要因素。为此，研发人员一直致力于开发新的抗肿瘤纳米制剂，通过改善化疗药物的药代动力学行为，减轻不良反应。纳米制剂的靶向性特征能够在提高药物疗效的同时减少化疗毒副作用，对于临床治疗具有积极的推动作用。

作为一种9-氨基吖啶的衍生物，Asulacrine（ASL）是经典抗肿瘤药物Amsacrine的结构类似物。相比于Amsacrine，ASL具有更广泛的抗肿瘤作用1。目前，该药物已进入I/II期临床阶段，并表现出对肺癌和乳腺癌更强的抗肿瘤活性2。ASL作为一种DNA拓扑异构II抑制剂 3，主要是通过嵌入DNA形成ASL-DNA-拓扑异构酶II三元复合物4，从而引起单链和双链DNA破坏，进而诱导细胞G2期周期阻滞1。前期研究表明，ASL能克服P-gp介导的多药耐药而优于依托泊苷和阿霉素。早期研究结果显示，ASL的口服给药生物利用度较低（lsaquo;65%），因此，在I/II期临床阶段主要以静脉注射的方式进行给药。但在II期临床实验中，静脉炎发病率较高，病人多出现疼痛、红疹及水肿等症状。目前，引发静脉炎的机制并不明确，可能是由于药物刺激或注射后药物析出所致2,5,6。因此，如何增大药物溶解度减少药物析出，以及阐明静脉炎的发病机制从而减少静脉炎的发生成为ASL进入下一阶段临床实验前亟待解决的问题。

  1. 研究现状（文献综述）及目的

目前，输液性静脉炎的病理机制仍不明确，按照经典理论7，在静脉炎的产生过程中,早期主要受E-selectin、P-selectin等影响,其介导了白细胞与内皮细胞的早期黏附，从而引起白细胞在血管内皮的滚动和正常血流状态的破坏，诱导炎性介质释放，加重了对内皮细胞的破坏；而在后期,则主要受ICAM-1及VCAM-1的影响,导致白细胞与内皮细胞发生不可逆的黏附及浸润，这可能是引发输液性静脉炎的主要机制。

近年来对抗炎新靶点的深入研究为探究输液性静脉炎的病理机制带来了很多启发。目前已经发现NF-kappa;B在细胞因子诱导E-selectin等黏附分子的基因表达过程中具有重要作用8，因此，对相关转录因子等的研究可以为静脉炎的发生机制和干预机制提供新的出路。

脂质体作为一种包含磷脂双分子层的生物相容性载体，能改善低水溶性药物的溶解性9、延长药物半衰期、提高药物靶向性和减少毒副反应等优点10。因此，有望采用脂质体这一药物新载体在减少药物析出、减少静脉炎发生的同时延长ASL体内半衰期，改善ASL在体内的药代动力学行为。目前，已有三种不同载体包被的脂质体被合成用于改善ASL的体内药代动力学行为、减轻ASL的副作用：ASL-PEGL、ASL-PEGL-GSH、ASL-P188L，且每种脂质体有5%和10%两种载药量。但不同载体以及不同载药量的脂质体增效减毒作用的大小尚不明确。因此，本研究拟在整体动物水平、细胞/亚细胞/分子水平阐明不同载体、不同载药量脂质体的增效减毒作用及可能的细胞药代动力学机制。

  1. 研究内容

1.通过动物体内研究和体外细胞药代动力学研究考察不同载体和不同载药量脂质体的减毒作用大小，从而筛选出最优载体和最优载药量。

2.通过体外细胞模型和在体动物模型考察并比较筛选出的脂质体与原药的抗肿瘤药效水平，阐明并比较其体内药动学行为及分布特点。

3.通过动物体内研究和体外细胞药代动力学研究考察ASL导致输液性静脉炎过程与哪些黏附分子表达相关性较大,进而筛选出与其发病机制相关性最大的指标进行深入的研究,对该类药物导致输液性静脉炎的机制进行探讨，为ASL的优化和减轻临床不良反应提供一定的依据。

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