基于柱芳烃构筑刺激响应型联合给药体系进行肿瘤治疗文献综述

 2023-02-11 09:02

基于柱芳烃构筑刺激响应型联合给药体系进行肿瘤治疗

1 研究背景二十世纪八十年代，法国科学家 J.M.Lehn 首次提出了超分子化学的概念，定义超分子化学为超越分子的化学[1]。超分子化学与传统的分子化学不同，它研究的是分子间的非共价相互作用，如静电作用、氢键作用、范德华力、疏水作用、配位作用、pi;-pi;作用等。超分子初期的研究主要是冠醚[2]主体选择性地络合金属离子和小部分有机阴离子的配位作用。因此冠醚成为超分子化学领域工人的第一代超分子大环主体。之后，随着超分子化学的发展，环糊精[3]、杯芳烃[4]、葫芦脲[5]被依次发现，成为继冠醚之后的第二代、第三代、第四代超分子大环主体分子。柱芳烃（P[n]As）是一种新型的大环主体分子，2008 年由日本化学家 Ogoshi 等人在研究 1,4-二甲基和多聚甲醛缩合制备酚醛树脂时偶然发现的，迅速成为超分子化学领域一颗冉冉升起的新星[6]。柱芳烃中最主要的是柱[5]芳烃和柱[6]芳烃两个同系物。柱[n]芳烃是以 1,4- 二烷基苯为单元，通过亚甲基在对位桥连而成的具有特殊柱状结构的刚性大环化合物。与其他大环相比，柱芳烃具有两个大小相等的端口，结构高度对称，而且容易进一步修饰。分子的柱状结构，使其具有了特殊的主客体性质，客体分子可以从柱芳烃两端进入空腔，并对可形成主客体复合物的客体分子的结构性状有很强的选择性[7]。富电子的空腔除了可以络合一些缺电子的客体外，还能选择性地识别一些中型客体分子，空腔两端口的氧原子类似于冠醚上氧原子的作用[8]。主客体复合驱动力为多重物理的相互作用力，比如 CH/pi;,阳离子/pi;，CH/O 和电荷转移相互作用[9]。随着超分子化学研究工作的深入以及超分子概念的进一步理解，超分子化学在生物医药领域的延伸成为必然[10]，引起人们的极大兴趣。2013 年，南京大学王乐勇课题组[11]首次报道了基于水溶性柱芳烃构筑的纳米囊泡的药物递送体系。该囊泡由水溶性的柱[6]芳烃（WP6）和二茂铁衍生物通过主客体络合形成两亲性分子，在水中进一步自组装成囊泡结构，该囊泡可以有效地包载米托蒽醌（MTZ）药物，并且具有 pH 响应性，在低 pH 的微酸环境中可以快速地释放药物，该体系与 MTZ 相比降低了正常细胞 3T3 的毒性，同时对癌细胞 SMMC-7721 保持抗癌活性。Wheate 课题组[12]报到了水溶性柱[n]芳烃羧酸盐（WP[N]As）在药物递送和生物预防方面的应用。WP[n]As 可以与美金刚、氯已定、氢氧化物和原黄素形成主客体复合物，客体分子由于疏水效应被包裹在大环空腔中，两个端口的基团之间还存在氢键和静电作用，该水溶性柱芳烃对细胞基本无毒性并且可以持续性的缓释药物。2016年，王乐勇课题组[13]报到了一种基于磷酸盐取代的水溶性柱[5,6]芳烃（WP5P,WP6P）和客体分子溴化吡啶衍生物（G）通过识别作用形成结构可控的胶束和囊泡结构，可选择性地识别递送药物。WP5P和G形成实心的胶束结构而WP6P和G形成空心的囊泡结构。实心的胶束可以包载疏水性药物DOX，空心的囊泡可以包载亲水性的MTZ药物，并且被包载的药物可以在低pH或者锌离子存在下通过胶束和囊泡的自我解聚迅速释放。细胞实验表明WP5P和WP6P具有良好的生物相容性，该胶束和囊泡包裹药物后能有效地降低对正常细胞的毒性，体系通过胞吞作用进入肿瘤细胞后与原药相比展现出更好的抗癌活性。2、本课题的研究背景在医学研究领域中，癌症逐渐成为最紧迫的挑战之一。在非洲、亚洲、美洲的中南部，10个癌症患者中就有7个患者死亡。据WTO统计，到2030年全球癌症死亡率将提高到80%[14]。目前，癌症治疗的主要手段包括化疗、放疗和手术治疗。然而传统的化疗药物存在着各种各样的缺点，比如：低溶解性[15]、多无靶向性[16]、药物耐受性、严重的副作用[17]等，这些缺陷限制了化疗药物在临床的使用。基于大环化合物的超分子化学疗法可以有效地解决一些传统化学疗法在临床中遇到的问题。相较于依赖原子共价键的分子化学，超分子化学主要基于分子间相互作用通过非共价键将两个或多个单元集合来，动态可逆的非共价键赋予了超分子体系有约的刺激响应性和无限的应用潜能。以柱芳烃为代表的大环化合物可以包裹客体分子的疏水空腔，通过主客体分子识别可以构筑超分子化疗制剂。利用主客体化学的优势有效地解决一些传统化疗药物在临床应用中的难题。比如：对于稳定性或水溶性差的抗癌药物，与大环形成主客体复合物在生理环境下可以有效地改善药物性质；超分子自组装体通过EPR效应实现在肿瘤部位的高度蓄积，显著增加了超分子化疗制剂的药效并降低了毒副作用；简单修饰就可以将功能性基团引入到超分子体系中，包括靶向配体、成像试剂甚至实药分子，从而赋予了该体系多种治疗诊断性能；最重要的是根据肿瘤和正常组织环境的差异（酶、pH、氧化还原反应），主客体作用会自发调节实现治疗药物在肿瘤部位释放的精准调控，因此利用水溶性柱芳烃来包结一些药物分子，进而研究超分子包合物对药物的抗肿瘤活性研究具有重要的意义。3、本课题设计思路本课题拟制备两亲性奥沙利铂前药，和羧基柱[6]芳烃通过主客体识别形成复合物，进一步组装成为超分子囊泡并负载化疗药物多柔比星，构筑具有刺激响应性的联合给药体系，进行抗肿瘤方面的研究。EPR效应使得这些超分子囊泡被动靶向到肿瘤部位，在肿瘤微酸性，富谷胱甘肽的环境下，羧基柱[6]芳烃质子化，导致主客体作用力大幅度减弱，与此同时奥沙利铂前药被还原成亲水性的原药分子，超分子囊泡结构瓦解，释放出内部的多柔比星，两种药物协同作用抑制肿瘤生长。首先通过核磁，荧光，紫外，ITC等手段研究水溶性柱[6]芳烃和奥沙利铂衍生物之间的主客体作用；然后利用DLS，TEM等手段考察超分子囊泡的微结构；接着利用上述超分子囊泡负载多柔比星，通过HPLC检测该体系的刺激响应性释放；最后，在细胞水平和动物水平研究该联合给药体系的肿瘤抑制活性。4、目前进展与需要解决的问题目前已经合成了大量的柱[6]芳烃，为今后的实验研究所需的剂量奠定基础。实验已经通过 1H-NMR 表明，两亲性奥沙利铂衍生物和水溶性羧基柱[6]芳烃具有一定的键合作用。目前需要解决的问题就是考察超分子囊泡的微结构，确定该超分子囊泡的载药量和刺激响应释放性。在细胞以及动物水平上来评价该联合给药体系相较于单一给药体系抗肿瘤活性能否提高，从而决定该超分子囊泡有没有应用及开发的前景。参考文献[1] Lehn J M . Supramolecular Chemistry: Concepts and Perspectives[M]. 2005. [2] Charles J. Pedersen. J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 2495-2496. [3] Villiers, A. Compt. Rend. Acad. Sci. Paris., 1891, 112, 536-538. [4] Baeyer, A. Ber.,. 1872, 5, 1094. [5] Behrend, R.; Meyer, E and Rusche, F. Liebigs. Ann. Chem.,1905, 339, 1-37. [6] Ogoshi T , Kanai S , Fujinami S , et al. para-Bridged Symmetrical Pillar[5]arenes:Their Synthesis and Host-Guest Property[C]// Abstracts of Symposium on Physical Organic Chemistry. The Society of Physical Organic Chemistry, Japan, 2008.[7] N. L. Strutt, R. S. Forgan, J. M. Spruell, Y. Y. Botros and J. F. Stoddart , J. Am. Chem. Soc. 2010. 132, 441-451. [8] P. J. Cragg and K. Sharma, Chem. Soc. Rev., 2012, 41, 597-607. [9] N. L. Strutt, D. Fairen-Jimenez, J. Iehl, M. B. Lalonde, R. Q. Snurr, O. K. Farha, J. T. Hupp and J. F. Stoddart, J. Am. Chem. Soc., 2012,134,17436-17439. [10]T. Ogoshi, N, Ueshima, F. Sakakibara, T. Yamagishi and T. Haino, Org.Lett., 2014, 16, 2896-2899. [11] Duan Q , Cao Y , Li Y , et al. pH-Responsive Supramolecular Vesicles Based onWater-Soluble Pillar[6]arene and Ferrocene Derivative for Drug Delivery[J]. Journal of the American Chemical Society, 2013, 135(28):10542-10549. [12] Wheate N J , Dickson K A , Kim R R , et al. Host-Guest Complexes of Carboxylated Pillar[n]arenes With Drugs[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2016:S0022354916417028. [13] Hu X Y , Liu X , Zhang W , et al. Controllable Construction of Biocompatible Supramolecular Micelles and Vesicles by Water-Soluble Phosphate Pillar[5,6]arenes for Selective Anti-Cancer Drug Delivery[J]. Chemistry of Materials, 2016:acs.chemmater.6b00691. [14]Bray F , Jemal A , Grey N , et al. Global cancer transitions according to the Human Development Index (2008-2030): a population-based study[J]. The Lancet Oncology, 2012, 13:790-801. [15]F. Bray, A. Jemal, N. Grey, J. Ferlay and D. Forman, Lancet Oncol., 2012,13,790-798[16]S. Dizon, L. Krilov, E. Cohen, T. Gangadhar, P. A. Ganz, T. A. Hunger, S. S. Krishnamurthi, A. B. Lassman, M. J. Markham, E. Mayer, M. Neuss, S. K. Pal, L. C. Richardson, R. Schilsky, G. K. Schwartz, D. R. Spriggs, M. A. Villalona-Calero, G. Villani and G. Masters, J. Clin. Oncol., 2016, 34, 987-995. [17]F. Chu and D. E. Dupuy, Nat. Rev. Cancer, 2014, 14, 199-206.

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