针对代谢性疾病的小分子药物研究文献综述

 2022-12-28 11:12
  1. 研究背景

1.1 糖类

糖类是三大营养物质之一，广泛存在于各类动植物和微生物中，在生物体中以各种形式存在，如以单糖、寡糖、多糖、糖缀合物形式存在于生物体内。这些化合物直接或间接地参与到了各种生命活动中，例如：葡萄糖作为生物体的主要能源物质，通过呼吸作用为机体供能，以维持正常生命活动；肽聚糖是由乙酰氨基葡萄糖、乙酰胞壁酸与四到五个氨基酸短肽聚合而成的多层网状大分子结构，是构成原核生物细胞壁的重要成分；除此之外，一些糖蛋白还可以参与到细胞识别和信息传递中等[1]。

1.2 糖苷

糖苷是糖在自然界中的主要存在方式之一。天然产物糖苷具有相当广泛的药理作用，最常见的药物如：氨基糖苷类抗生素是临床上广泛用于治疗感染性疾病的药物，可以抑制革兰氏阳性菌和需氧革兰氏阴性菌的生长，其抑菌作用和糖环中的氨基有密切联系[2,3,4]；一些甾体糖苷如边缘茄碱、薯蓣皂苷能显著抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡，其糖环上的取代基对活性有重要影响，若糖环上的羟基被乙酰化可使其生物活性消失，并有研究显示甾体糖苷糖链的长短以及结构也对糖苷的活性有重要影响[5,6]；蒽环类抗肿瘤抗生素如道诺霉素、阿霉素结构中的柔红糖胺糖环上的氨基和羟基可以与DNA聚合酶相互作用，影响其发挥作用，从而达到抑制肿瘤生长的目的[7]；洋地黄苷类药物是一类经典的用于治疗心脏病的糖苷类药物，主要用于治疗充血性心力衰竭，有研究表明其能抑制细胞Na -K -ATP酶活性，导致心肌内Na 升高，通过Na -Ca 交换使得心肌内Ca 离子浓度升高，最终产生正性肌力作用。同时，研究指出：糖链的长度对其生理活性和毒性都有影响，如毛地黄毒苷元和葡萄糖成苷后，其活性和毒性随着葡萄糖的数目减少而减弱，而当其和毛地黄毒糖成苷后，糖数目增加对活性却无明显影响，但是毒性则会增大。综上所述，糖基对发挥糖苷类天然产物的生理作用起着重要作用。

1.2.1具有降糖作用的天然产物糖苷类化合物

糖尿病是一种代谢障碍性疾病，患病率逐年上升，已成为全球慢性非传染性疾病中最具流行性的疾病。糖尿病患者中以Ⅱ型糖尿病患者为主，占比超过 90%。目前，已上市的 Ⅱ 型糖尿病治疗药物种类很多，这些药物在降糖控糖方面各具特色，在临床中被广泛应用。但是这些药物也都不同程度地存在着一些问题，例如GKA类药物可以提高葡萄糖激酶活性以加快对糖的代谢，但葡萄糖激酶激活可能会导致低血糖的发生[7]，因此限制了其在临床的应用；GPR119 激动剂可促进胰岛素分泌，但有些研究指出，GPR119 活化可能影响骨骼肌和心肌的代谢健康，如诱发炎症等，并且存在降糖疗效较弱的缺点；其他如以二甲双胍为代表的AMPK激动剂在刺激血糖摄取的同时存在选择性不佳的问题，其激活心脏和脑内AMPK的作用存在潜在的风险。因此，迫切需要研究新型的毒副作用更小的降糖药物。

天然产物中已经发现了许多具有良好降糖作用的成分，主要有多糖、黄酮、多酚、皂甙类、生物碱类和萜类化合物等，其中糖苷类天然产物降糖活性往往更佳。[8]例如，根皮苷(phlorizin)就是一种糖苷类天然产物，主要从苹果、苹果树皮及叶子等部位中提取而得到，是由根皮素和葡萄糖结合成的苷，是苹果多酚的有效成分之一[9,10]。根皮苷是良好的SGLT2抑制剂，以其为先导化合物，目前已开发出多个用于临床治疗II型糖尿病的药物。除此之外，像桑叶多糖、茶多糖、苹果多酚（绿原酸等）、蜂胶总黄酮（芦丁等）、葛根总黄酮（槲皮苷、山奈苷等）、丹参多酚等天然产物均具有较好的体内外降糖活性[11,12]。由此可见，对糖苷类的天然产物进行结构修饰，有望发现新型降糖药物。

  1. 研究目的

本课题拟采用乙酰基和苯甲酰基作为保护基，分别合成葡萄糖、半乳糖、木糖的硫苷糖基中间体，这些中间体可以用于寡糖合成也可以直接与苷元连接，为具有降糖活性的天然产物糖苷的合成奠定基础。

  1. 合成路线设计

常见的生成苷键的方法有，Fischer成苷法：在盐酸催化下直接与苷元进行反应，优点是操作简单，但该法的主要限制在于其糖基供体活性差，仅限于和活泼苷元如甲醇等发生反应[13]，考虑到天然产物苷元反应活性参差不齐，直接采用糖作为糖基供体显然不合适；卤代糖作为糖基供体：卤代糖可以在加入HgCN2、三氟甲磺酸银等促进剂的条件下成苷[14]，并且在邻位有乙酰基这样的参与基团存在时，会通过邻基参与机制选择性生成1,2-trans苷，但是反应用到的促进剂多为重金属盐，考虑到毒性和环境污染的问题我们也没有采用；三氯乙酰亚胺酸酯法：在碱性条件下，用三氯乙腈为反应试剂可以制备三氯乙酰亚氨酸酯中间体，随后在促进剂三氟化硼乙醚或TMSOTF[15,16]作用下可与受体醇成苷。但是三氯乙酰亚氨酸酯中间体并不稳定，对水很敏感，易分解需要现制现用，考虑到实验安排灵活性的问题该法也未被我们选用。硫苷法：硫苷可以经TfOMe、DMTST、NIS-TfOH活化与受体醇成苷，其优点在于反应条件温和，化学性质较为稳定，便于保存[17-20]。在考虑了多方面原因后我们最终选定了硫苷作为糖基供体。

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