X221代谢特征及其种属差异研究文献综述

 2023-01-05 08:01

报告题目：

X221代谢特征及其种属差异研究

研究背景：

慢性粒细胞白血病( chronic myelocytic leukemia，CML) 是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占全部白血病的15% ～ 20%，成人发病率1 ～ 2 /10 万，CML 病程可分为3 期: CP( 慢性期) 、AP( 加速期) 及BC( 急变期) 。90% 以上的CML 细胞中出现t( 9，22)( q34; q11) ，形成Ph 染色体，产生BCR － ABL（Abelson proto -oncogene/breakpointcluster region）融合基因。Bcr-Abl 融合基因与慢性粒细胞白血病（CML）的发病发展密切相关。直接作用于Bcr-Abl 蛋白的小分子药物是目前治疗CML 的重要方法，受到广泛的关注。伊马替尼作为首个上市的Bcr-Abl 蛋白激酶抑制剂，在靶向治疗慢性粒细胞白血病上取得了很大成功，但Bcr-Abl基因的突变导致其出现耐药性,尤其以Abl－T315I 突变的耐药程度最高。

Ph 染色体是CML 的特征性遗传学标志，位于9q34 上的C － ABL 原癌基因易位至22q11 的断裂点集中区( BCR) ，形成BCR － ABL 融合基因，产生P210。由于易位的位置不同，除了P210 外，还有P190 和P230，P210 向P190 转变预示CP向BC 转化可能。P230 为变异融合蛋白，含此种蛋白被认为不易发生急变。BCR － ABL 融合蛋白持续酪氨酸激酶活性，使大量底物磷酸化，激活下游信号通路，促细胞增殖，抑制细胞凋亡，致造血干细胞生长和分化调节的必须黏附程序缺失，使大量不成熟的髓细胞释放到外周血中，产生CML。

口服ponatinib是一种新型的激酶抑制剂，它的结构设计有一个碳碳叁键以适应ABL的T315I突变激酶结构域。它已对BCR-ABL酪氨酸激酶和各种BCR-ABL突变体显示出抑制活性，包括T315I。ponatinib被批准治疗成年人对T315I阳性的慢性，加速或急变期慢性髓性白血病（CML），或费城染色体阳性（Ph ）急性淋巴细胞性白血病（ALL），以及那些慢性，加速或急变期慢性粒细胞白血病，以及那些耐药或不能耐受的前酪氨酸激酶抑制剂治疗或不能用其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的白血病。

拟解决的问题：

伊马替尼作为第一个治疗慢性粒细胞白血病（CML）的Bcr -Abl酪氨酸激酶抑制剂，随着临床应用的增加，部分患者对其产生了耐药性。伊马替尼耐药性的产生主要与Bcr-Abl 激酶的突变有关， 目前已证实的Bcr-Abl 突变有15 种， 包括Y253H、E255V、E255K、F359V、T315I 等在内， 其中以T315I 在突变中占的比重最大，达20%的耐药程度，且耐药程度最高。T315I 突变直接影响与伊马替尼的结合，而不显著影响与ATP 的结合。为克服伊马替尼的耐药问题，新的、更为强效的第二代TKI达沙替尼（Dasatinib）和尼罗替尼（Nilotinib）应运而生， 这两种药物能克服大部分突变产生的耐药性，但仍不能有效抑制T315I 突变。Ponatinib 是Ariad 公司研发的口服多种激酶抑制剂，能够抑制Bcr-Abl、Flt3 和Src 激酶的活性。它对大多数Bcr-Abl 突变株有抑制作用， 包括T315I突变株。X221为1.1类化学新药，是ponatinib的结构类似物，拟治疗慢性粒细胞白血病。研究X221的代谢酶特征并研究其在小鼠、大鼠、犬、猴、人等不同种属内是否存在种属差异，能够为X221的临床治疗提供依据。

研究内容：

  1. 药物代谢与生物转化

1）体外代谢稳定性

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