新型川芎嗪衍生物的设计与合成文献综述

 2023-01-12 03:01

开题报告内容：

课题来源及选题依据

据世界卫生组织报告，全球总人口60亿中肿瘤患者人数达到了2000万，其发病率和死亡率连年增加。中国肿瘤网最近也公开统计报道，不到20年的时间，我国肿瘤发病率上升69%，死亡率增长了29%，前者大于后者，导致现有肿瘤人数将年年递增。肿瘤已成为导致我国人口死亡的重要病种之一。如此众多的肿瘤患者，更加剧了对抗肿瘤药物研究的紧迫性。随着现代医学诊断方法和各种治疗手段、技术（手术、放化疗、激素治疗等）的不断发展，早期肿瘤的治愈率已有显著的提高。但是对于中晚期恶性肿瘤尤其是已经发生了浸润、转移的晚期肿瘤，化疗仍然是肿瘤治疗的主要手段。不幸的是，肿瘤细胞多药耐药（Multidrugresistance, MDR）的产生，极大地降低了化疗的成功率。【2】

肿瘤细胞不仅可以对同类型的药物产生耐药，而且对未接触过的、结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药物也可产生交叉耐药，这种现象即被称为多药耐药（multidrugresistance，MDR）。P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gP)的过度表达是介导肿瘤多药耐药产生的最重要机制之一。P-gp既能与药物结合，又能与ATP结合，通过ATP供能，使细胞内药物泵出细胞外，减低了细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性，最终导致化疗失败。

迄今为止，还没有P-gp抑制剂药物上市，其瓶颈在于：1）抑制剂对P-gp的选择性差；2）抑制剂对P-gp抑制活性低；3）抑制剂自身的毒性；4）抑制剂影响抗癌药物药代动力学性质，增加了药物的毒副作用等。此外，P-gp在正常组织中同样表达，主要分布在肠上皮细胞、肾近曲小管细胞等，并通过外流泵参与分泌外源性物质和毒性代谢物的过程。当P-gp的正常功能被抑制后，抗癌药在体内的代谢和排泄受到影响，血药浓度水平提高，增加了其对正常组织的毒性。如何解决上述问题，成为P-gp抑制剂研发道路上的拦路虎。然而在扩大P-gp抑制剂的筛选范围后，人们发现作为药物先导物的化合物库-天然产物在抑制P-gp活性方面表现出了特有的优势，给抑制剂的开发带来了新的希望和契机。从天然产物中寻找高效、低毒、高选择性抑制剂成为了P-gp抑制剂研发的新方向和重点。

川芎嗪（四甲基吡嗪）是从中药川芎中分离的一种生物碱，具有抗血小板聚集、扩张小动脉、改善微循环和脑血流等广泛的生物作用。其临床应用广泛，涉及多种疾病。近年来，川芎嗪在肿瘤性疾病中的研究取得了重大的进展，川芎嗪不仅能够通过多种机制直接杀死肿瘤细胞,抑制肿瘤的转移，而且可以通过抑制P-gp的外排起到抗肿瘤细胞MDR的作用。而查尔酮类化合物同样来源于天然产物，其基本骨架结构为1, 3-二苯基丙烯酮，同样具有良好的抗肿瘤作用。【5】

本课题主要是川芎嗪和查尔酮两种天然产物的有效缀合，以期获得药效的加和或协同作用，同时抑制MDR的产生，提高化疗的成功率，并且使川芎嗪生物利用度低，代谢快，半衰期短，病人长期服用易致多种毒副反应的药代动力学性质得以改善。

课题研究动态与预期目标

1976年Juliano等首次在耐药的中国仓鼠卵巢癌细胞中发现了P-gp，此后研究者对P-gp抑制剂的研究取得了重大的发展。迄今为止，对P-gp抑制剂的研发共经历了四个阶段：

第一代抑制剂（Figure 2）：是以上市药物为基础，通过偶然发现，寻找的具有抑制P-gp活性的药物分子，如钙离子调节剂维拉帕米（Verapamil，VRP）及免疫抑制剂环孢菌素A（cyclosporinA, CsA）等。尽管第一代抑制剂具有较好的P-gp抑制活性，但这些化合物本身是P-gp的底物，需要较高的剂量才能发挥P-gp抑制活性，容易带来毒副作用，这也限制了第一代P-gp抑制剂在逆转MDR的临床应用。

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