胆汁淤积状态下血脑屏障上乳腺癌耐药蛋白的功能和表达文献综述

 2023-01-12 03:01

[研究的主要目的和意义]

血脑屏障（BBB）主要是指由脑血管内皮细胞紧密连接和胶质细胞构成的机械屏障以及由脑药物外排系统和代谢酶构成主动屏障。BBB的主要功能是限制多种物质进入脑内，确保脑内环境的相对稳定。多种因素如肝损伤和感染等，可以通过不同的方式影响BBB的功能，使一些本来难以透过BBB的物质进入脑内，脑内物质平衡被打乱，导致相应的中枢神经系统并发症发生。

肝损伤是临床常见的危害人类健康的疾病。肝损伤涉及的病理因素比较广泛,　如病毒、药物、毒物、酒精等因素均可以引起肝损伤。在我国病毒性肝炎是引起肝损伤的重要原因，但药物性肝损伤也不可忽视。据统计,临床应用的药物中有500～1000余种可以引起肝损伤。肝损伤往往伴随多种并发症的发生，肝性脑病是肝损伤主要的并发症。肝性脑病是由急性肝病或慢性肝病等引起的，以代谢紊乱为基础的神经精神异常。尽管肝性脑病的发病机制尚未完全明确，但脑内毒性/活性物质水平紊乱是其重要原因(1)，而脑内这种物质平衡紊乱往往与BBB的功能改变有关(2,3)。

在BBB上存在多种ABC（ATP-bindingcassette）转运体，这类转运体通过消耗ATP，参与多种内源性的底物如氨基酸、多肽、类固醇以及一些药物外排转运，成为BBB的重要组成部分。至少有3种ABC转运体参与药物的外排转运，即：P-GP（P-glycoprotein）,MRP1-6(multidrugresistance-associatedprotein1-6)和BCRP（breastcancerresistanceprotein）。P-GP主要功能是将脑血管内皮细胞中物质泵回血液中，P-GP具有广泛底物，它的存在是多数药物难以进入脑内的主要原因之一。BCRP在表达部位和功能上与P-GP相近，也有广泛的底物，且与P-GP底物有一定的重叠性，也是一些药物难以进入脑内的原因之一。MRP1，MPR2，MRP4和MRP5在脑血管内皮细胞腔侧面上也有表达。MRP1底物主要是阴离子物质，多数是II相结合物如葡萄糖醛酸结合物，谷胱苷肽结合物和硫酸酯等。典型底物包括2,4-二硝基苯-S-谷胱甘肽（DNP-SG），雌二醇-17-b-葡萄糖醛酸苷和雌酮3-硫酸酯以及氧化型谷胱甘肽等。

本课题通过应用特异性底物浓度改变以及westernblot等方法研究肝损伤大鼠BBB上乳腺癌耐药蛋白（BCRP）功能与表达的改变，其成果对于阐明BBB上BCRP在肝性脑病中作用、临床合理用药和不良反应预测有重要意义。

[拟研究或解决的问题]

研究胆汁淤积模型（BDL）下乳腺癌耐药蛋白（BCRP）功能及表达的改变

1.大鼠胆汁淤积模型的建立

2.BCRP功能的定量研究

3.BCRP表达水平的测定

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