新型生物降解纳米紫杉醇胶束制剂的细胞药代动力学评价文献综述

 2023-01-15 05:01

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一.研究背景：

恶性肿瘤已经日渐成为威胁人类生命健康的主要杀手，抗肿瘤药物的研发一直备受关注。然而，水溶性差、药代动力学行为不理想、毒副作用是限制大多数化疗药物临床应用的主要因素[1]。抗肿瘤纳米制剂的开发可以实现药物増溶的目的，能够改善抗肿瘤药物的药代动力学行为，具有良好的应用前景。为此，研发人员一直致力于开发新型的肿瘤纳米制剂，以期提高药物的溶解度、延长循环时间、增强靶向性，从而改善药物的药代动力学行为，有效解决临床应用中不良反应[2]。

传统化疗药物普遍存在水溶性差、非特异性分布以及多药耐药等问题[3]。与传统化疗药物相比，新型纳米制剂药物具有多种优势，包括提高药物的水溶性、细胞靶向性、逃避耐药相关的外排转运体作用等。其中主要的技术手段包括：共聚结合药物[4]，脂质体[5]，聚合物胶束[6]，树状化合物，金纳米粒[7]等。多功能纳米制剂药物用于肿瘤治疗，对于肿瘤的早期诊断、治疗期间的实时监控，有着重要的推动作用，尤其是靶向性的特征能够在提高药物疗效的同时减少化疗毒副作用，更是具有积极的临床意义。因此，运用纳米医药技术能有效实现肿瘤靶向性给药，并逆转肿瘤耐药。目前已经进入临床III期研究的紫杉醇胶束 Genexol，阿霉素脂质体Doxi，可以将药物传递至肿瘤组织并表现出较低的毒性[8]。

尽管聚合物胶束是纳米给药体研究的热点，但目前的研究更侧重于体外指标，如物化结构，体外释放，载药处方筛选等，而药动学方面，特别是细胞药代和在体作用过程，研究还不深入，所以用药代动力学手段研究该聚合物胶束，更能理解药物在细胞及动物体内作用过程，对于更好地认识纳米制剂，指导纳米材料的合成，制剂的处方，有着相当重要的意义。另外该聚合物疏水链聚乳酸，具有良好生物降解性，是目前两亲性聚合物常用的载药链段，以药代动力学研究该聚合物形成的胶束，对于说明类似结构的纳米载药体特点，有着概括，举一反三的作用。

对多数药物而言，进入细胞的过程，在胞内集聚、分布、消除的过程，是决定药效的关键因素。为了更全面评估药物在靶细胞的药效，细胞药代动力学的概念应运而生。细胞药物代谢动力学是将细胞视为一个整体，定量研究药物在细胞内吸收、转运、分布、代谢和外排的动力学过程，阐明药物在细胞内的处置规律，预测、评价药物在细胞内的靶向性及药动-药效关系[11]。

二.研究内容：

尽管纳米给药制剂表现出一定的临床疗效和应用前景，其体内作用过程（包括分布，与药物的解离，肿瘤部位蓄积规律等）仍亟待研究与探讨，最新的研究发现，脂质体，胶束等纳米体系在体内受到多种因素的干扰，导致稳定性不佳，而且各种生理因素（血液成分变化等）均能影响到脂质体，纳米胶束的体内经时过程[9]，即使是相同的药物，纳米载体不同，差异也十分明显[10]，本课题应用新型生物降解载体聚乙二醇-聚乳酸-聚丙氨酸（mPEG-PLA-PMMD）嵌段共聚物、制备紫杉醇纳米制剂，构建新型纳米靶向释药体系，荧光标记建立系统纳米靶向纳米给药体系的药动学和生物学评价方法。

对抗肿瘤纳米制剂的细胞药代动力学研究，探讨其影响因素，能够很好的评价、预测药物的疗效以及可能引起的毒副作用，并对纳米制剂的前期设计提出重要的参考依据。本章节旨在考察新型PTX-mPEG-PLLA-PMMD体外药效和细胞药代动力学行为，以药动学数据揭示其产生药效的机理。

三.研究方法：

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