芍药苷抑制肺癌转移的作用及相关机制研究文献综述

 2023-01-17 11:01

芍药苷抑制肺癌转移的作用及相关机制研究

2006 年，卫生部在全国范围内开展第三次死因回顾抽样调查，第三次死因回顾抽样调查结果显示，样本地区肺癌死亡率为30.83/10 万，其中男性41.34/10 万，女性19.84/10 万；年龄结构调整死亡率分别为20.24/10 万、28.60/10 万和12.18/10 万，均为男性、女性中首位的癌症死亡原因。也是我国人群死亡率上升最快的癌症[1] 尽管随着手术、放疗、化疗及生物治疗的不断推进，肺癌的治疗尤其是非小细胞肺癌的治疗已有长足进展，但是非小细胞肺癌的年生存率仍然低于15 %。其中的主要原因是诊断时超过三分之一的肺癌患者已经发生了肺癌转移[2] 。因此，如果能有效地防止并控制肺癌转移，则能给众多患者带来更多生存的希望。

研究表明，肺癌转移过程包括原发灶肿瘤细胞的增殖；肿瘤细胞自原发灶游离，侵袭穿过细胞外基质和血管基底膜游走至血管内，血液循环中的肿瘤细胞逃避免疫监视，与转移部位的血管内皮细胞相粘附并穿过血管内皮细胞游走至血管外，肿瘤细胞转移至目标脏器并增殖等多个环节[3] 。肿瘤细胞对周围组织和血管的侵袭是肿瘤细胞转移的关键步骤,转移的肿瘤细胞在原灶外存活和增殖,这是癌症对人类生命的最大威胁。 在肿瘤细胞转移过程中,细胞侵袭迁移是其关键环节,于是多方面多途径地控制肿瘤细胞转移前的侵袭行为可阻止肿瘤细胞的转移[4]。肿瘤相关巨噬细胞( tumor associated macrophages,TAMs)是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞,它参与肿瘤细胞侵袭到周围正常组织、增殖、存活和转移到局部及远处的各个环节,与肿瘤患者的生存密切相关, 肿瘤的发生被认为是肿瘤细胞和其周围基质相互作用的结果,而TAMs是肿瘤基质细胞主要的成分。肿瘤细胞能分泌一系列的生长因子和酶来改肿瘤细胞能分泌一系列的生长因子和酶来改变其周围的基质,使周围的基质形成有利于肿瘤生长的微环境, 而在肿瘤的发展过程中TAMs被认为起着双刃剑的作用,它既可以像正常的巨噬细胞一样分泌免疫调节因子[如:干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子alpha;(TNF2alpha;) ]和酶来发挥抗肿瘤免疫作用,并将肿瘤抗原呈递给细胞毒T淋巴细胞;同时也可以被肿瘤微环境所诱导分泌促有丝分裂因子来促进肿瘤生长并抑制对肿瘤的免疫反应;同时还通过释放血管生成因子和胞外基质(ECM)调节因子直接或间接地促进血管生成和肿瘤转移。TAMs的功能作用具有组织特异性和时相性,既在不同肿瘤组织、同种肿瘤的不同部位以及在同一肿瘤的不同发展阶段都具有不同的功能。TAMs 在癌前阶段只表达iNOS (称为M1 型TAMs) ,肿瘤恶变过程中逐渐丧失表达iNOS,而表达arginase (称为M2 型TAMs) 。不同类型的TAMs表达细胞因子(如M1型TAMs分泌INF,而M2型TAMs则主要分泌TGF2beta)决定肿瘤演进与发展的方向预后。TAMs通过多种途径(如:

肿瘤生长、侵袭转移和血管生成)影响患者的预后。已有研究表明:肺癌、乳腺癌

等肿瘤中TAMs促肿瘤作用占主导地位, TAMs 表达与患者的预后呈负相关,其研究方法均是将癌巢和间质的巨噬细胞一起计数。若将癌巢和间质TAMs分别研究,则发现在胃癌,非小细胞肺癌中癌巢TAMs与患者生存呈正相关。可见,TAMs的分布与其功能有关。肺癌患者5年生存率在癌巢TAMs高表达者显著高于低表达者,而癌间质TAMs表达则相反;癌巢/ 癌间质TAMs值越大则5年生存率愈高。与患者预后相关的临床指标进行Cox比例风险分析也发现: 癌巢TAMs、癌间质TAMs和癌巢/ 癌间质TAMs比值,均可作为肺癌患者预后的指标,而癌巢/ 癌间质TAMs比值作为预后指标的意义更大。这些研究结果均提示在肺癌中癌巢内的巨噬细胞可能对肿瘤的生长具有抑制作用,而癌间质内的巨噬细胞促进了肿瘤侵袭与转移,癌巢巨噬细胞对间质所占优势越显著,则愈有利于患者生存。这些结果为研究肺癌的发生、演进及治疗提供了新的思路,但其详细机制还需要进一步研究因此[5]。研究aaMphi在肿瘤进程中的动态变化以及作用具有重要意义，aaMphi有望成为肿瘤治疗的新靶点。

芍药苷（Paeoniflorin）是毛茛科植物芍药（Paeonia lactiflora Pall） 干燥根

中的一种单萜糖苷类化合物，其有效成分主要为芍药苷的赤芍总苷。芍药苷具有抗自由基损伤，抑制细胞内钙超载和抗神经毒性等活性，体内实验证明其有降低血液黏度、抑制血小板和红细胞聚集、扩张血管、改善微循环、抗氧化、抗动脉粥样硬化、保护心脏和肝脏、抗肿瘤、抗惊厥等多种生物学效应[6] ，且毒副小。且对胃癌SGC-7901 细胞胞核NF-kappa;B 表达有明确的抑制作用。我们的前期研究表明，芍药苷能显著地抑制LPS诱导的人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVEC）与THP-1及HL-60的黏附，且对VEGF诱导的HUVEC迁移和小管形成有抑制作用。我根据前期的研究基础推测，芍药苷有潜在的抗肿瘤恶化及转移的作用，本实验将以aaMphi为切入点，研究芍药苷对aaMphi所致肺癌细胞增殖和迁移的抑制作用。

该课题的研究内容包括细胞水平研究和整体动物水平研究：

1 细胞水平研究

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