甘草酸及其代谢产物PBPK模型研究文献综述

 2023-01-17 11:01

开题报告内容：

自身免疫性肝炎(AIH)是最常见的一类自身免疫性肝病，主要表现为肝脏的进行性炎症损害。AIH的治疗一线药物是糖皮质激素和免疫抑制剂[1]。但是，在临床应用中很多患者同时患有高血压、糖尿病、骨质疏松等，不能耐受长期应用激素治疗；一些严重患者已经发展到肝硬化并出现上消化道出血、腹水等并发症时，更加不能给予激素治疗而而加重病情。另外，即便对于适宜人群，糖皮质激素治疗过程中也易产生诸多糖皮质激素增多的不良反应，对持续治疗相当不利。因此，寻求新的治疗药物，部分替代甚至完全替代糖皮质激素，是一个临床亟待解决的问题。

甘草酸（glycyrrhizin，GL）为中药甘草的主要活性成分之一，因其抗炎保肝作用现已用于临床治疗各种疾病，如消化道溃疡，慢性肝炎等，疗效确切，不良反应较轻。文献表明甘草酸有多种药理活性：抗炎，抗氧化，免疫调节，抗肿瘤，抗病毒[2]。甘草酸调节免疫可能机制如下：①抗氧化作用，减少自由基诱导的脂质过氧化作用从而保护机体组织的正常免疫活性[3]。②抑制核小体蛋白HMGB1(High mobility group box 1)，HMGB1可由免疫细胞主动分泌或坏死细胞被动分泌，它可富集并激活免疫细胞从而维持较强的免疫应答；甘草酸通过抑制HMGB1的作用抑制免疫反应[4]。③抑制CD4 T细胞介导的细胞毒性，可能通过抑制FAS受体和TNFalpha;受体的下游通路，抑制免疫应答及炎症反应导致的细胞毒性[5]。④甘草酸结构与皮质醇类似，有类糖皮质激素样作用，可以通过糖皮质激素通路调节免疫，抑制炎症反应[6-7]。综上，将甘草酸作为糖皮质激素的替代用药成为目前少药可用，无药可用的当务之急的可能解决办法。模型动物和临床试验也表明，甘草酸可以部分替代糖皮质激素的治疗效果。基于甘草酸良好的免疫调节作用，抗炎保肝特性及较糖皮质激素而言轻微的不良反应，我们提出采用甘草酸部分替代甚至完全替代糖皮质激素治疗自身免疫性肝炎。

但甘草酸在临床的长期用药，会出现外周水肿、低血钾、高血压等不良反应并称假性醛固酮增多症，这限制了其临床上的广泛使用。文献报道，假性醛固酮增多症可能是由甘草酸的代谢产物引起的。甘草酸结构中含一个甘草次酸（glycyrrhetinic acid ，GA）分子和两分子葡糖醛酸。口服经肠道菌群葡糖醛酸糖苷酶代谢为甘草次酸吸收进入体循环，经肝脏葡糖醛酸转移酶代谢为单葡糖醛酸甘草次酸（3-monoglucuronyl-glycyrrhetinic acid，3MGA）外排入胆汁，再在胃肠道代谢为GA吸收入体循环。甘草酸静脉注射后在肝脏溶酶体葡糖醛酸糖苷酶作用下部分代谢为3MGA，与GL共同外排入胆汁[2]。其中GA因抑制了肾脏11beta;-HSD2酶活性，阻碍氢化可的松向可的松的转化，导致氢化可的松激活醛固酮受体，引起假性醛固酮增多症[8]。亦有研究报道[9]，3MGA对肾11beta;-HSD2酶有同样的抑制活性，且在给予甘草酸后低血钾患者血清中3MGA含量显著增加；另外直接给予豚鼠静注100mg/kg 3MGA，豚鼠血钾浓度显著性降低[8]。这些结果均提示3MGA也是引起不良反应的重要物质。综上所述，GA和3MGA是GL在体内的主要代谢产物，亦是引起GL不良反应的主要物质，研究GL给药后GA和3MGA的浓度和毒性指标的关系，对阐明不良反应发生率人群间变异、阐明产生假性醛固酮增多症的主要物质基础、建立量毒关系指导临床合理用药、是否需要临床药物监测等均有重大意义。

本课题通过临床试验研究肝病患者使用甘草酸后的暴露水平不良反应关系。受试者给药甘草酸后，同时检测不同时间点的药物浓度和不良反应。血药浓度检测采用LC-MS/MS，同时检测甘草酸及其代谢产物GA、3MGA。不良反应指标包括血钾浓度、尿液氢化可的松/可的松比值、血压。建立各物质浓度与不良反应指标的关系，并进行多元回归统计分析，聚类分析研究不良反应的种群间差异，初步分析其原因，确定导致不良反应产生的敏感性物质，并决定是否进行临床药物浓度监测。

本课题的目的即在于建立甘草酸及其代谢产物在病人体内的量毒关系，获得产生不良反应的药物浓度阈值，指导临床合理用药，减少长期使用甘草酸的不良反应发生率，达到以甘草酸部分或完全替代糖皮质激素治疗自身免疫性肝炎的目的。

参考文献

1. Lapierre, P., Beland K., and Alvarez F., Pathogenesis of autoimmune hepatitis: from break of tolerance to immune-mediated hepatocyte apoptosis. Transl Res, 2007. 149(3): p. 107-13.

2. Asl, M. N. and Hosseinzadeh H., Review of pharmacological effects of Glycyrrhiza sp. and its bioactive compounds. Phytother Res, 2008. 22(6): p. 709-24.

3. Li, X. L., Zhou A. G., Zhang L., and Chen W. J., Antioxidant status and immune activity of glycyrrhizin in allergic rhinitis mice. Int J Mol Sci. 12(2): p. 905-16.

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