PARP抑制剂的合成文献综述

 2023-01-17 11:01

PARP抑制剂的合成　　　课题简介：PARP（聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂）为参与DNA损伤修复的一种酶。

临床前研究发现，PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。

这一新型的药物给难治性肿瘤的治疗带来了希望，比如高分化卵巢癌以及三阴性乳腺癌。

　　　　　研究目的：本课题以Veliparib为先导化合物，设计合成其衍生物。

相关药理：PARP-1的结构与代谢：PARP-1是一种分子质量116ku的核酶，它包括DNA结合域（DNA-binding domain,DBD）,自身修饰域（the automodification domain, AMD）和C-端催化域。

其中DBD分子质量为46ku，他含有2个锌指结构（FⅠ和FⅡ）及核定位信号（nuclear localization signal, NLS）,可以结合到DNA单链或双链缺口，NLS中含有凋亡相关的DEVD模体；AMD含有15个保守的谷氨酸残基作为自身聚ADP核糖基化靶位，含有与DNA修复有关的乳腺癌感受蛋白C端模序（BRCT）；C-端催化域分子质量为54ku,含有NAD结合位点，在PARP家族中高度保守。

PARP-1主要参与细胞内聚腺苷酸二磷酸核糖（PAR）的代谢。

识别DNA缺口后活化的PARP-1形成同型二聚体并催化尼克酰二核苷酸（NAD）降解为烟酸和ADP，然后以ADP为底物在受体蛋白（包括自身）上合成聚腺苷酸二磷酸核糖基（PAR），从而改变其功能。

这些受体蛋白包括PARP-1自身、组蛋白、各种转录因子、DNA修复子以及信号转导子（包括NF-kappa;B，AP-2,Oct-1,YY-1,B-MYB,DNA依赖型蛋白激酶，P53等）等。

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