开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种病因不明的、累及胃肠道的慢性、非特异性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Chrons disease，CD）。IBD在西方发达国家发病率较高，以欧洲白种人较常见，美国发病率为100/10万人群，其中以CD较多见。我国较欧美少见，但近年来本病发病率呈上升趋势并以UC多见。为了提高该病治愈率、减轻病患痛苦，关键在于阐明IBD发生发展的分子机制，寻找诱导和影响IBD病程的关键信号通路和调控因子，从而明晰IBD的病因和明确分子作用靶点[1,2]。
Treg是一类控制体内自身免疫反应性的细胞群，对维持机体免疫稳态至关重要。作为近年来免疫学研究领域的热点，Treg被发现与多种自身免疫性疾病的发生发展密切相关，但是其在IBD的致病机制中扮演的角色还不清楚[3,4,5]。由于miRNA在维持Treg稳态及保证其功能方面发挥重要作用[6,7,8]，本项目试图以miRNA为切入点，研究miRNA介导的对Treg的调控在IBD致病过程中的作用，并以一种或多种miRNA为药物靶点开发新型IBD靶向治疗方法。为实现这一目的，需要解决的关键科学问题包括：（1）证明Treg参与调控IBD的发生发展；（2）证明Treg细胞内的miRNA在IBD的发生发展过程中发生变化，并阐明其影响Treg的增殖分化和细胞功能等的分子机制，揭示其致使Treg的数量或功能发生紊乱的机理，从而最终明确其在IBD致病过程中发挥的生物学作用。
本项目将以IBD为研究对象，以Treg为研究靶点，以miRNA对Treg细胞功能的调控机制为切入点，以分子生物学、细胞生物学、免疫学、生物信息学等多种学科的前沿技术为研究生物学功能和信号通路的实验手段，以转基因小鼠、基因敲除小鼠等模式动物为研究分子作用机理的动物模型，研究miRNA在IBD发病过程中对Treg增殖分化及细胞功能的影响，阐明其发挥作用的分子机制和信号传导途径。本项目将为揭示IBD的致病机理提供新的思路，对治疗IBD提供新的策略。具体而言，我们将进行以下几个部分的工作：（1）构建Treg敲除小鼠模型以证明Treg参与了IBD的发生发展；（2）筛选IBD患者以及IBD小鼠模型中CD4 T细胞/Treg细胞内显著变化且变化趋势一致的miRNA；（3）体外实验检测在IBD患者以及IBD小鼠模型中CD4 T细胞/Treg细胞内显著改变的miRNA对Treg增殖分化、细胞功能等的影响；
1. Sartor RB. Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohns disease and ulcerative colitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006 Jul;3(7):390-407.
2. Abraham C, Medzhitov R. Interactions between the host innate immune system and microbes in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2011 May;140(6):1729-1737.
3. Tang Q, Bluestone JA. The Foxp3 regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation. Nat Immunol. 2008 Mar;9(3):239-244.
4. Roncarolo MG, Levings MK. The role of different subsets of T regulatory cells in controlling autoimmunity. Curr Opin Immunol. 2000 Dec;12(6):676-683.
5. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 programs the development and function of CD4 CD25 regulatory T cells. Nat Immunol. 2003 Apr;4(4):330-336.
6. Kohlhaas S, Garden OA, Scudamore C, Turner M, Okkenhaug K, Vigorito E. Cutting edge: the Foxp3 target miR-155 contributes to the development of regulatory T cells. J Immunol. 2009 Mar 1;182(5):2578-2582.
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