多巴胺纳米胶囊的制备及其用作疏水药物载体的研究
摘要：由于大部分活性物质水溶性较差，传统的方法很难实现疏水药物的传输，因此利用纳米技术运载疏水药物成为目前研究的热点。研究表明，可以根据多巴胺在一些表面形成聚合物膜的能力制备聚合物胶囊，以及聚多巴胺的良好性能实现疏水药物的封装。本文对多巴胺聚合作用形成的聚多巴胺薄膜在封装疏水药物应用方面的性能进行综述。
关键词：多巴胺 聚合生物相容性 粘附性
使用高分子材料作壁材的微胶囊通常称为聚合物胶囊。在聚合物胶囊外壁的保护下，芯材不会外溢也不会受到外界的影响，所以可以防止大气的氧化，便于挥发性物质的贮存[1]。大多数药物微胶囊化可以达到以下目的：表面改性；缓释或控释；制备靶向制剂；使液态药物固化便于制剂及储存等[2]。然而，壁材是决定微胶囊性能的最重要因素。药物微胶囊的壁材作为生物大分子的控释载体，需要最大程度的保持胶囊内生化物质的活性。而多巴胺氧化自聚形成的聚多巴胺，是海洋贻贝类生物体分泌蛋白质的主要成分，具有强粘附性，可粘附于各类基底表面，且薄膜厚度可控。与此同时，研究发现聚多巴胺还具有突出的生物相容性。因此作为封装疏水物质的壁材，易通过调节制备过程中的条件控制胶囊的大小和壁厚，也可以实现药物的封装和缓释[3]。
多巴胺在许多不同的无机或者有机材料（包括贵金属材料，氧化物，半导体材料等）表面可以自聚形成聚多巴胺薄膜。Lee等[4]通过原子力显微镜单分子力谱对聚多巴胺粘附性质进行研究，考察了多巴胺与不同基质的相互作用，从研究结果可获知，氧化条件下，氨基、亚氨基和巯基可以与邻苯二酚集团发生迈克尔加成或锡夫碱反应，因此固体机制表面含氨基、亚氨基或巯基时，多巴胺与固体基质形成很强的共价键，当固体基质为金属及其氧化物时，酚羟基和金属原子或离子之间形成较强的可逆配位键，将多巴胺牢固附着在固体基质上。这种较强的作用力使聚多巴胺涂层表现出极强的粘附性。Luo等人[5]将聚多巴胺涂覆316L不锈钢，分别在50,100和150℃下进行热处理从而产生不同的表面化学成分，研究发现，聚多巴胺涂层在提高内皮细胞附着，增值和迁移的同时具有抑制平滑肌细胞粘附和增值的能力，从而解决了内皮增值以及再狭窄的问题。因此，聚多巴胺极强的粘附性为制备功能性基底材料奠定基础。
同时，聚多巴胺是黑色素的主要成分，分布于人体各个器官当中，因此具有良好的生物相容性[6]。Ku等人[7]利用体外培养技术和MTT比色法分析聚多巴胺的毒性，实验结果表明，聚多巴胺多大多数哺乳细胞（例如纤维原细胞、神经元、成骨细胞）的活性和扩散都没有影响。Hela细胞与粒径在100nm左右的修饰聚多巴胺的纳米粒一起培养，在聚多巴胺浓度从6.25到100mu;g/mL，Hela细胞活力仍然保持在85%左右[8]。Lu等人[9]用聚多巴胺修饰316L不锈钢，使其在提高生物相容性的同时固定凝血酶抑制剂，结果显示，聚多巴胺夹层在一定密度时可以成功将凝血酶抑制剂固定在不锈钢表面。这不仅利用了聚多巴胺的生物相容性，同时为植入体内物质的表面改性提供了新的方法。
基于多巴胺易于涂覆材料表面，可依赖聚多巴胺薄膜的仿生特行，如亲水性、粘附性、生物相容性，本文将其利用于粒径易于控制的模板粒子上聚合成聚多巴胺薄膜，再将模板除去，得到中空的聚多巴胺胶囊，从而应用于药物的包埋与封装。Lee等[10]研究发现，多巴胺聚合形成的聚多巴胺对原本细胞不粘附的表面如PE、PTFE等进行改性后，使材料表面的亲水性得到改善，并且使成骨细胞MC3T3-E1在这些材料表面的粘附性提高。表明了聚多巴胺涂层对改善材料表面的生物相容性有重要作用，并且聚多巴胺作为表面包覆，实现材料表面的亲水化。Messersmith等人[11]采用一步法对超疏水表面进行改性，改性前，在该超疏水表面具有毛细管道的聚二甲基硅氧烷模板覆盖，是聚多巴胺在毛细管道中聚合，除去模板，得到的表面保持了超疏水的特性。Xi等人[12]通过将聚乙烯、聚偏氟乙烯和聚四氟乙烯三种疏水聚合物微孔膜浸泡在多巴胺碱性溶液中，均显著改善了聚合物膜表面的亲水性，并在适当的反应条件下提高了膜水通量。Xin等[13]将碳纳米管在多巴胺碱性溶液中超声反应，成功制备了聚多巴胺包覆的碳纳米管，有效改善了碳纳米管在水中的分散性。这些例子，不仅为研究提供了简便操作的制备方法模板法，同时更进一步表明聚多巴胺薄膜在改善物质亲水性方面的重要作用。
然而，对于药物而言，传输是非常重要的一个方面。因此，对于聚多巴胺对药物释放的情况，一些人做了如下研究。Gullotti等人[14]先用聚乳酸纳米颗粒包埋PTX，再修饰上一层局聚多巴胺薄膜，后被TAT缩氨酸或PEG-MMP基质共轭缩氨酸修饰，分别在有MMP-2和无MMP-2两种情况下进行细胞摄取和荧光标记，用SKOV-3卵巢细胞进行评价，证明了载药后材料对癌细胞的杀伤力增强。Cui等人[15]利用模板形成聚多巴胺胶囊，再用带有巯基的聚甲基丙烯酸和DOX的马来酰亚胺腙进行反应，形成的腙键在生理环境下稳定在酸性条件下降解从而实现缓释控制。研究人员采用体内培养对聚多巴胺胶囊进行了考察，通过静脉注射测试出平均致命计量（LD50，即衡量生物体内试剂毒性的重要参数，置信区间在400.22~585.19mg/kg）为483.9mg/kg，相对较高，且通过完整的血液样板测试发现其他衡量试剂毒性的指标均在正常范围内。由上述研究可见，聚多巴胺胶囊在药物封装及药物释放过程中的均表现出良好性能。
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