开题报告内容：
细菌对抗生素的耐药性已成为主要的全球性公共卫生问题。自青霉素发现以来,包括微生物来源和人工合成的抗菌药物共有十余类上百个品种应用于临床,对既往经常危及人类生命的细菌感染基本上可以达到药到病除的效果。但近数十年来,随着这些抗菌药物尤其是第三、四代头孢菌素、氟喹诺酮类和碳青霉烯类等药物的广泛大量使用,导致细菌对抗菌药物产生耐药性并在不同菌属间扩散,耐药水平也持续上升。
目前从临床分离到的耐药菌株,其耐药表型已几乎涵盖所有的抗菌药物,从早期的单药耐药逐步发展为多重耐药,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、和产超广谱beta;内酰胺酶（extended spectrum beta;-lactamase, ESBL）细菌等多重耐药株自上世纪80年代发现以来,从零散感染发展至今天的世界性流行。更为严峻的是近年来才出现的铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌等多重耐药株比例显著增高,而临床上这些耐药细菌导致的感染治疗非常困难。近年来，抗生素类药物使用得越来越多，青霉素、头孢菌素、红霉素、阿奇霉素等老牌抗菌药的耐药性不断增高，有些甚至达到了80%-90%。20世纪80年代后，除了达托霉素外，没有新的抗生素被发现或合成。也就是说，近年来，我们几乎没有新型抗菌药可用。这就需要我们发现新的模式，新的化学结构型来抑制细菌生长从而产生新的治疗选择。而本课题的目的旨在通过优化菌种，从而提高苛求拟无枝酸菌（Amycolatopsis fastidiosa）的产量从而为新型抗菌药研制提供新的可能。
苛求拟无枝酸菌（Amycolatopsis fastidiosa）的发酵产物为噻唑霉素（nocathiacinsⅠ-Ⅳ,Thiazomycin,Thiszomycin A）。Thiszomycin A6抑制革兰氏阳性细菌的生长，其作用与硫唑霉素相似。
诺卡沙星（Nocathiacin），分子量为1436，含五个噻唑环，属于硫肽类抗生素。硫肽类抗生素(Thiopeptide)是一类富含元素硫，氨基酸残基被高度修饰的环肽类抗生素。它们大都拥有一个以三或四取代的吡啶为核心，由多个噻唑、噻哗啉等氮杂环及脱水氨基酸所构成的环肽中心。研究表明这类抗生素可以很好地抑制革兰氏阳性菌的生长，特别是其中的Nocathiacin I对青霉素抗性的肺炎链球菌（PRSP）的MIC值达到0.001mu;g/mL，比万古霉素高出10-20倍，同时它还对万古霉素抗性的粪肠球菌（VREF）具有良好的杀伤作用，MIC值为0.015mu;g/mL。[2]
噻唑基肽是一类由土壤中的丝状细菌所产生的天然抗生素，此外还有微球菌素等，是已知的体外最有效的抗菌剂，但由于其水溶性很低，成药性不好，所以多年以来都没有发展成为临床药物。但随着噻唑霉素的陆续发现，一种新的来自苛求拟无枝酸菌（Amycolatopsis fastidiosa）的同样有效的抗菌剂噻唑霉素A6，也被科学家发现具有很强的抗菌活性。
本实验旨在通过对发酵条件进行优化从而达到提高产量，降低杂质，从而降低纯化成本的目的。以苛求拟无枝酸菌为研究对象，对其发酵条件和培养基的组成进行了优化。可通过单因素实验测定不同碳源、氮源、无机盐对苛求拟无枝酸菌的影响。其一，对苛求拟无枝酸菌进行发酵的优化和培养，对碳源进行分析，分析和研究其对产酶的影响。对于微生物类型的发酵菌来说，其和碳源具有紧密联系，其是微生物类发酵菌的主要构成元素。首先，不同碳源种类的影响，按利用碳源的快慢将碳源分为迅速利用的碳源和缓慢利用的碳源，迅速利用的碳源有利于菌体生长，缓慢利用的碳源有利于代谢产物的合成，特别有利于延长抗生素的分泌期，因此要控制最适的碳源，有利于提高发酵产量。其次，不同碳源浓度也有很大的影响，营养过于丰富所引起的菌体异常繁殖对菌体的代谢，产物的合成及氧的传递都会产生不良的影响。若产生阻遏作用的碳源用量过大，则产物的合成会受到明显的抑制，仅仅供给维持量的碳源，菌体生长和产物合成都会受到影响。氮源，无机盐同理，不同的氮源，不用的浓度对菌体的发酵都有着不同程度的影响。
接着对培养基组分正交设计，结合上述的单因素试验结果，设计三因素三水平正交试验进行优化，每个试验号设多次重复。正交设计是用一套具有“正交性”的规格化表格,科学地安排多因素试验,并通过表格化的简便分析即可得出明确结论,从而找出多因素条件下试验的最优组合.它最大的优点是:在试验过程中能以部分试验组合代替析因分析所需的全面试验,既节省了大量的人力、物力和时间,又能取得应有的效果。同时，优化发酵条件还需考虑PH，温度，发酵液粘度等多重因素。在此基础上继续对发酵条件进行正交设计，结合发酵培养基组分正交试验的最优配比，设计四因素五水平的正交试验，对发酵培养条件进行优化，每个处理设置多次重复。
综上所述，本通过对上述各因素的实验探究，正交组合，多次重复筛选以后，以期选出最优发酵培养条件，从而达到提高产量，降低杂质组成的目的。
参考文献
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