一、课题背景
呋喃妥因是一种合成的抗菌药物，具有广谱的抗菌活性，由于口服后吸收快，血清中浓度低，而在尿中浓度高。因此，20世纪50年代早期用于治疗尿路感染。随着抗菌药物的不断开发上市，这个经典的治疗尿路感染的老药却被临床逐渐遗忘，取而代之的是广泛使用的beta;-内酰胺类和喹诺酮类抗菌药，导致耐药菌株的不断上升。近年来国外重新调整了治疗急性非复杂性尿路感染的一、二线药物，将呋喃妥因列为经验治疗的一线用药，使呋喃妥因在下尿路感染中的地位重新被确立。
呋喃妥因在应用50年的历史中基本避免了耐药问题,可以有效地用来治疗急性下尿路感染、慢性尿路感染和预防导管相关的感染,可以作为预防经尿道前列腺电切术感染的基础药物,并阻止再感染。其作用主要归功于其在尿液中的高浓度和血浆的低浓度,有效的覆盖革兰氏阳性和阴性细菌,且很少有耐药菌株的产生,而优于其他的新药。一般认为很好的安全范围, 副作用方面尤其是肺毒性相当的罕见。
- 要解决的问题
原料药车间的生产的主要特点为在其生产过程中具有的高危险性、高污染性、高毒害性以及生产环境的洁净性。1.1高危险性。几乎所有的原料药生产均使用大量的有机溶媒，反应过程中通常拌有高温或高压。大多数的有机溶媒具有易燃、易爆的特性，在生产过程中有机溶媒的挥发或沉积在地面，生产过程中稍有操作不当或设计本身存在缺陷，便具有产生爆炸或火灾的高危险性。1.2高污染性、高毒害性。原料药的生产过程中同时还会用到有腐蚀性的化工原料（如强酸、强碱等），这些化工原料不仅对设备、设施有强烈的腐蚀性，同时对人体也有极大的危害；原料药合成反应过程中产生的污水、废水对土壤、水体均有很高的污染性。使用的部分有机溶媒还具有有毒、有害的特性，其挥发排至空中会对大气产生污染，并直接危害操作人员；其液体排入地下直接污染水体和土壤，而有些溶媒对土壤的污染甚至是永久性不可逆转的，给人们的生活环境会带来极大的危害。1.3生产环境的洁净性。原料药的生产还具有与其它医药或化工中间体生产不同的独特性质，就是其精制、干燥、包装生产环境的空气有洁净度级别要求。并且法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药与非无菌原料药生产环境的空气洁净度级别要求也不同，98 修订版 GMP 中对此有严格的要求。
- 可行性分析
根据原料药的生产特点，了解其生产过程中的主要特性后，其车间的设计要点为尽可能降低生产过程中的高危险性，减少生产过程中的高污染性和高毒害性，保证车间生产环境的洁净性。主要体现如下：
- 劳动安全卫生的设计要点：1.1 平面布置要合理分区，将有安全隐患或有毒有害区域集中单独布置，并采取有效的防护措施，以达到生产安全卫生的要求；如将易燃、易爆的区域集中设置并与其它区域用防爆墙隔离，区域内做好良好的通、排风系统及电气报警系统；将有空气洁净度级别要求的精烘包区域与合成反应区域有效 隔离，以保证生产环境的洁净要求。1.2 对有安全隐患或有毒、有害的车间液体中转罐或周转罐，相对集中布置在车间外，并采取相应的防护措施；如设置罐内氮气保护系统与车间监控系统连锁，防止液体泄漏产生火灾和爆炸的伤害以及有毒液体泄漏对人身体的危害；同时对低温液体 贮罐、高温液体贮罐也应采取相应的保温、控（降）温防护措施，如夹套冷却系统和贮罐顶部喷淋系统。1.3 对有高压安全隐患的反应罐或气体钢瓶，应采取安全阀超压泄放措施，以达到生产安全的要求。1.4 对生产所产生的直接排放会对人体产生有毒危害的固体或液体残渣，应集中收集后加以焚烧并高空排放。
- 环境保护的设计要点。2.1 生产车间产生的各种对大气产生危害的尾气不应直接排放至车间或大气，设计应考虑使其进入不同的尾气收集系统，通过采取低温冷凝措施后加以回收再利用。2.2 生产车间产生的各种对土壤、水体产生危害的废液，设计时应尽可能避免采取明沟直排的形式 （明沟的设置会使比空气重的挥发性溶剂气体积聚在沟底，给生产车间带来易燃、易爆的安全隐患），而应该采用管道排放形式对不同性质的污水收集，并进入车间各自的预收集系统，然后由厂区的地上式 管道输送系统送入厂区的集中式污水处理站分别处理，达标后排放。 2.3 生产车间产生的各种有害废渣，不应随处丢弃或无处暂存、无处处理，设计应考虑先在车间内收集、暂存，并在厂区内设置集中的废固室外堆场或焚烧区，就近焚烧、捕尘吸收后再高空排放，以减少废渣直接排放对环境的污染。2.4 生产车间的母液收集，设计时应尽可能突破传统的地埋式收集系统（长期的运行埋地式贮罐的泄露会对地下水体和土壤产生污染，而且泄露无法随时预见），而应该采用新颖的地上式母液收集系统，以避免母液对土壤或地下水体的污染。2.5 生产车间的反应罐系统，不论反应本身是否需要回流，只要反应有高温加热或反应大量放热，设计时都应该考虑冷凝回流系统，以减少有机溶媒的挥发。
- GMP 实施及清洁生产的设计要点。原料药生产车间的设计不仅要考虑劳动安全及环境保护的要求，同时也要满足原料药 GMP 的要求。目前国内大多数原料药生产厂及设计人员对原料药最后的精制、烘干、包装等的 GMP 要求比较重视，而对原料药生产的前期 GMP 要求没有充分的认识，其实从原料药起始物料引入工艺过程开始就应按 GMP 要求加以控制，因此：3.1 在生产车间的布置中，设计不仅要考虑原料药精制的 GMP 要求，同时也应该考虑原料药合成反应的 GMP 要求，即在原料药的合成反应区也应该设置相对独立的原辅料（或化工原料）存放区，反应中间体的干燥存放区等，已避免物料的交叉污染。3.2 在生产车间人净的设置中，不仅要按 GMP 要求设置精烘包人员的人净设施，原料药合成反应岗位的人员也应该考虑统一的更衣及淋浴系统，并且在设计时尽可能考虑精烘包人员与合成反应岗位的人员分开进入各自的生产岗位（尤其是无菌原料药的人净设置），以减少人员的交叉污染。3.3 原料药车间生产的另一大特点是公用系统使用复杂，既有不同温度要求的冷媒系统，也有蒸汽和不同温度的热源系统，设计时应该充分考虑节能降耗，符合清洁生产的要求：比如对冷冻水（7℃～12℃）系统，设计时可以考虑冬天用循环水系统，而夏天则用冷冻水系统的单一冷却水系统模式，以使两套水系统共用同一套管路，通过阀门实现切换，有效地节省能源及减少管路的布置。3.4 对车间的蒸汽凝水系统，设计时应考虑回收再利用。
- 研究方法和内容
研究方法主要以查阅文献为主，
用到的主要工具为“AutoCAD 2010”。
最终将呈现年产200吨呋喃妥因原料药GMP标准车间的设计图纸及设计说明书。
- 工作计划
2月28日—3月11日：完成文献查阅、开题报告等前期工作，确定工艺路线，反应条件及时间。
3月12日—4月1日：完成工艺框图和工艺流程示意图，以及物料衡算。
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