开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
Ocotillol型人参皂苷元3-位及A环的结构改造与抗菌活性评价
一、 课题背景与研究目标
中药人参（Panax ginseng C.A. Mey）在我国已有千年的用药历史。人参化学成分复杂,生物活性广泛,药理作用独特,主要用于抗肿瘤、抗心肌缺血、抗细胞凋亡等。目前从人参中提取出的有效成分有皂苷、糖类、蛋白质、低分子肽、多胺、氨基酸、有机酸、维生素、脂肪酸、果胶、beta;- 谷甾醇等。医学和药理研究证明,人参皂苷为人参的主要有效成分之一,它是人参根的主要生理活性物质。拟人参皂苷是从西洋参中分离得到的四环三萜类人参三醇型皂苷，拟人参皂苷元 Ocotillol （图1） 最初是由拟人参皂苷 F11 （图1） 在强碱性条件下转化得到的单体化合物，其特点是在四环三萜类甾体母核的C-20 位有一个五元的四氢呋喃环。本课题组前期对西洋参总皂苷提取物在高温、强碱性条件下进行降解、分离得到了20（S）原人参二醇（PPD），并在此基础上，通过半合成最终得到了2个 Ocotillol 型化合物（对映异构体）（图1）。药理学研究证明，S-构型的异构体能明显抑制革兰氏阳性菌的生长（金黄色葡萄球菌和枯草杆菌），其最低抑菌浓度（MIC）值为4 g/mL，这表明 Ocotillol 型化合物很有可能成为一个具有抗菌活性的母核，进行进一步的结构修饰。目前，像青霉素、奎洛酮、氨基糖苷类、大环内脂类（1-3）等抗生素从发现至今已在临床上使用数十年甚至上百年，很多细菌已对这些抗生素产生了很强的耐药性，因此，加快开发与这些传统抗生素具有不同结构的抗菌活性化合物，具有理论和现实意义。而且，我们通过调研文献发现，目前国内外对Ocotillol 型化合物抗菌活性的研究报道很少，主要是由于其在自然界中的含量极低，并且价格昂贵。
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对映异构体 |
图1
水溶性差是限制人参皂苷类化合物成药的重要原因之一，为了提高水溶性，进一步改善其抗菌生物活性，本课题拟对半合成的 Ocotillol 型二醇组人参皂苷进行一系列结构修饰：与酸酐或酸反应，与氨基酸或氨基醇反应，与胺反应等。获得含游离羧基或氨基的系列衍生物。增加产物亲脂性的同时，提高其水溶性，改善生物活性。在此基础上进一步研究其作用的构效关系，并结合药理，探索其抗菌作用机理，以期获得具有较好抗菌活性，结构新颖的先导化合物，同时为开发新型的具有自主知识产权的抗菌候选新药奠定基础。
二、目标化合物设计与合成
1、对Ocotillol 型母核的改造
在二醇组Ocotillol 型化合物的结构中具有3, 12二羟基，为了研究其在抗菌活性中所发挥的作用，如对羟基进行不同的保护，主要是对3位羟基的保护（A-B）:
针对Ocotillol 型二醇组人参皂苷A、B 脂溶性较好，水溶性较差、生物利用度低等特点，本课题将母核A、B的3-羟基用不同的酸酐、酸和氨基酸等进行反应，得到一系列修饰后的衍生物，不仅可以提高水溶性，改善脂水分配系数，提高生物利用度，还有利于药物在血液中的转运。同时，根据对3位羟基结构修饰的比较，可以总结出初步的构效关系，明确分子中哪些片段是保持抗菌活性必需基团，为后期的进一步研究奠定基础。共设计了如下酯类衍生物。
针对3位羟基所进行的结构修饰如下：
2、针对母核A、B 中A环进行拼合所设计的系列衍生物
为了研究A环在抗菌活性中所发挥的作用，讨论其是否是抗菌所必须，我们设计了如下的一些衍生物：
三、实验实施计划
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论文工作实施计划 |
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起止日期 |
工作内容和要求 |
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2014．2.24 -2014.2.26 |
调研文献，完成化合物的设计 |
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2014.2.27 2014.4.10 |
完成目标化合物的合成 |
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2014.4.11 2014.5.15 |
完成化合物的活性筛选 |
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2014.5.16 2014.6 |
完成论文写作 |
四、参考文献
1 Uchino H, Tamai I, Yabuuchi H, et al. Faroenem transpot across the renal epithelial liminal membrane inorganic phosphate transportei Npt 1. Antimicrob Agents Chemother, 2000, 44(3):574-577
2 Brown A G, Butterworth D, Cole M, et al. Naturally-occurring beta-lactamase inhibitors with antibacterial activity[J]. The Journal of antibiotics, 1976, 29(6): 668.
3 Rospide M F, Biedenbach D J, Jones R N. Comparative antimicrobial activity of ABT-773, a novel ketolide, tested against drug-resistant Gram-positive cocci andlt; i=''gt; Haemophilus influenzae[J]. International journal of antimicrobial agents, 2001, 17(6): 451-455.
五、开题报告会记录：（整理后填写）
问题1：反应过程中会产生两个对应异构体，这两个异构体用普通分离方法能分离出来吗？
答：这两个化合物虽然是一对异构体，但是用普通的硅胶柱 （石油醚：乙酸乙酯= 2:1-1:1）即可分离。由于12位的羟基与25位的羟基存在氢键作用，这两个羟基的极性在板上显现不出来。
问题2：抗菌药物的活性筛选是否容易进行？
答：已与烟台大学和澳大利亚展开合作，目前已经成功建立了药理筛选模型，可以顺利进行目标化合物的活性筛选。
问题3：奥克梯隆人参皂苷研究的前景如何？
答：目前，化合物的设计工作已经完成，母核及衍生物的合成工作正在开展。这类化合物的心血管活性已有报道，奥克梯隆化合物的抗菌活性属首次研究，目前还尚未见文献有报道。
开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
Ocotillol型人参皂苷元3-位及A环的结构改造与抗菌活性评价
一、 课题背景与研究目标
中药人参（Panax ginseng C.A. Mey）在我国已有千年的用药历史。人参化学成分复杂,生物活性广泛,药理作用独特,主要用于抗肿瘤、抗心肌缺血、抗细胞凋亡等。目前从人参中提取出的有效成分有皂苷、糖类、蛋白质、低分子肽、多胺、氨基酸、有机酸、维生素、脂肪酸、果胶、beta;- 谷甾醇等。医学和药理研究证明,人参皂苷为人参的主要有效成分之一,它是人参根的主要生理活性物质。拟人参皂苷是从西洋参中分离得到的四环三萜类人参三醇型皂苷，拟人参皂苷元 Ocotillol （图1） 最初是由拟人参皂苷 F11 （图1） 在强碱性条件下转化得到的单体化合物，其特点是在四环三萜类甾体母核的C-20 位有一个五元的四氢呋喃环。本课题组前期对西洋参总皂苷提取物在高温、强碱性条件下进行降解、分离得到了20（S）原人参二醇（PPD），并在此基础上，通过半合成最终得到了2个 Ocotillol 型化合物（对映异构体）（图1）。药理学研究证明，S-构型的异构体能明显抑制革兰氏阳性菌的生长（金黄色葡萄球菌和枯草杆菌），其最低抑菌浓度（MIC）值为4 g/mL，这表明 Ocotillol 型化合物很有可能成为一个具有抗菌活性的母核，进行进一步的结构修饰。目前，像青霉素、奎洛酮、氨基糖苷类、大环内脂类（1-3）等抗生素从发现至今已在临床上使用数十年甚至上百年，很多细菌已对这些抗生素产生了很强的耐药性，因此，加快开发与这些传统抗生素具有不同结构的抗菌活性化合物，具有理论和现实意义。而且，我们通过调研文献发现，目前国内外对Ocotillol 型化合物抗菌活性的研究报道很少，主要是由于其在自然界中的含量极低，并且价格昂贵。
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