开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
众所周知，恶性肿瘤是一种严重威胁人类生命健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率仅次于心脑血管疾病,排在第二位。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗、药物治疗（化学治疗）和生物治疗，但在很大程度上仍以药物治疗为主。
随着生命科学的迅猛发展，特别是分子生物学与细胞生物学等学科的发展，肿瘤的致病与发病机制得以深入研究，针对细胞生长和增殖的基因和参与细胞生长和增殖调控的各种关键因子开发低毒高效的特异性分子靶标的药物成为抗肿瘤药物开发的关键。在各类分子靶点中，尤其以蛋白酪氨酸激酶为目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物作用靶点。蛋白激酶和蛋白磷酸酶参与可逆性磷酸化过程，可催化磷酸集团从ATP转移到底物蛋白的受体氨基酸上。蛋白质氨基酸侧链的可逆性磷酸化是酶和信号蛋白调节的重要机制。酪氨酸残基的磷酸化不仅可以调节酶的活性，还可以使蛋白质产生特异性吸附位点 。因此，蛋白酪氨酸激酶在细胞的信号转导中起着重要作用，不仅参与正常细胞的调节、发育和信号传递，还与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。通过设计蛋白激酶的抑制剂而干扰细胞信号的传导通路，寻找治疗药物。
肿瘤的形成与血管生长成密切相关,血管内皮生长因子受体（VEGFR）是一种可诱导血管生成的受体型酪氨酸激酶。VEGFR是一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，由1个跨膜结构区、胞质内酪氨酸激酶结构区和7个Ig结构域组成的胞外结构区构成。其中VEGFR-2是一种特异性糖蛋白，相对分子质量为210,000-230,000。它主要分布在血管内皮细胞和造血干细胞中，可以与VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E结合，主要调节VEGF在细胞中的生理反应，是病理性和生理性血管生成过程中的一个关键信号传感器。VEGFR-2在卵巢癌、甲状腺癌、黑色素瘤和髓母细胞瘤中过度表达，主要通过调控肿瘤脉管系统（包括血液和淋巴）给大部分肿瘤组织提供营养 。近十年来，报导了大量的VEGFR-2抑制剂，部分抑制剂已进入临床研究阶段。
就近十年来，FDA 于2005年批准了OnyxPharmaceuticals公司和Bayer公司开发的二芳基脲类抗肿瘤药物Sorafenib,并于次年11月在中国上市，这是对于晚期肾癌患者的福音。2012年9月，FDA批准了口服药物Regorafenib用于治疗转移性结肠癌。此外，Abbot公司先后报到了一系列二芳基脲类多靶点酪氨酸激酶抑制剂。研究显示：酪氨酸激酶抑制剂可通过与ATP竞争性结合VEGFR-2在胞外的配体结合位点,使分子内酪氨酸的磷酸化受到阻断,从而干扰酪氨酸激酶的活化,抑制VEGFR的激活,达到抗恶性肿瘤的效果。由此可见，以VEGFR-2为靶点的酪氨酸激酶抑制剂发展前景广阔。
对于抗肿瘤药物，直接作用于DNA的药物、干扰DNA合成的药物及抗有丝分裂的药物都是通过影响DNA的合成和细胞的有丝分裂而发挥作用的，因此作用比较强，缺乏选择性，毒副作用也比较大。通过干扰或直接作用于肿瘤细胞的特定生物过程来寻找和发现选择性比较强、高效低毒的药物，即发展基于肿瘤信号传导机制的药物，越来越引起重视。
ABT-869是处于Ⅲ期临床的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可特异性地通过阻断新生血管生成切断肿瘤的血液供应，从而抑制肿瘤细胞的生长和转移 。其选择性比较高，对酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR家族的几乎所有成员均有很强的阻断活性，但对无关受体酪氨酸激酶、可溶性酪氨酸激酶和丝/苏氨酸激酶的阻断活性较差。ABT-869结构中存在的二芳基脲骨架是该类分子发挥抗肿瘤活性的必要结构。由于酪氨酸激酶的蛋白中均含有半胱氨酸（Cys）残基，区别于其他激酶的谷氨酸或丝氨酸残基。在抑制剂中引入能和Cys的巯基形成共价键的基团可以实现对酪氨酸激酶不可逆的选择性抑制。
本课题以多靶点酪氨酸激酶ABT-869的结构为研究出发点，在保留其脲结构的基础上，在分子中引入可以与Cys的巯基形成共价键的结构片段，设计合成基于二芳基脲骨架的新型不可逆酪氨酸激酶抑制剂，用于抗肿瘤药物的开发。其基本结构为4-(4-硝基苯基)异噁唑并[3,4-b]吡啶-3-胺，结构新颖，与靶标具有较强的结合力。该抑制剂预期满足具有以下特点：
1) 主要以不可逆的共价键与酪氨酸激酶上的ATP结构域永久性结合，作用强烈而持久；
2) 因为具有可逆性抑制剂的骨架结构，也会保留有可逆性抑制剂的基本特点,这些特性对于不可逆性抑制剂是不可或缺的， 因为药物分子需要靠这种能力的引导来比较准确地定位至目标靶位， 以此为基础亲电功能团的存在才能更好地增强选择性和药效；
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