开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
由于细菌耐药性问题愈发严重，新型抗生素的研究开发需求愈加迫切。世界卫生组织（WHO）新的全球抗微生物监测系统（GLASS）显示，在遍及22个国家的疑似细菌感染的50万人中，广泛存在抗生素耐药性。最常见的耐药菌有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌。[1]
多药耐药细菌的出现不再是医院感染的范畴。现在也在社区中观察到了这一点。此外，它在两种环境中都在快速增长。从最近的一项研究结果可以看出这种现象的可怕后果，该研究表明耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）在美国造成超过18,000例死亡。[2]很明显，对新抗生素有医学需求。幸运的是，对一种抗生素有抗性的菌株对许多其他抗生素敏感，因此许多这些感染仍然可以治疗。然而，上述多药耐药性病原体的出现以及感染部位其他有效抗生素的组织分布不良导致治疗失败。为了避免无法治愈的细菌感染的流行，必须通过发现通过新的作用模式抑制细菌生长的新结构化学型来获得新的治疗选择。
噻唑基肽是一类由土壤中的丝状细菌产生的天然抗生素，例如硫链丝菌肽，微球菌素，nocathiacins I-IV（1-4）。这些化合物是一些已知的最有效的体外抗菌剂，但由于低水溶性，因此不作为临床试剂开发。随着更新化学和更新配方的发展，我们最近进行了努力发现新的噻唑基肽，并报告了使用化学筛选方法使用LCHRMS进行同源采矿的噻唑霉素的发现。继续采矿导致了新的发现同源抗生素噻唑霉素A（6），一种同样有效的抗菌剂，来自Amycolatopsis fastidiosa。
苛求拟无枝酸菌（Amycolatopsis fastidiosa）的发酵产物为噻唑霉素（nocathiacins I-IV,Thiazomycin,Thiazomycin A）。Thiazomycin A（6）抑制革兰氏阳性细菌的生长，其效力与硫唑霉素相似。针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌COL菌株为0.06mu;g/ mL。 （MRSA，MB5393）和0.25mu;g/ mL对抗粪肠球菌。与硫唑霉素和许多其他噻唑基肽一样，6对肺炎链球菌最敏感，对肠球菌属最不敏感。除肺炎链球菌外，硫唑霉素A的体外活性通常略低于硫唑霉素和诺卡沙星I，表明糖部分中甲基取代的有害作用。本实验主要获得发酵产物诺卡沙星。
诺卡沙星（Nocathiacin），分子量为1436，结构为C62H60N14O18S5，含五个噻唑环，属于硫肽类抗生素。硫肽类抗生素(Thiopeptide)是一类富含元素硫，氨基酸残基被高度修饰的环肽类抗生素。它们大都拥有一个以三或四取代的吡啶为核心，由多个噻唑或噻哗啉等氮杂环及脱水氨基酸所构成的环肽中心。研究表明这类抗生素可以很好地抑制革兰氏阳性菌的生长，特别是其中的Nocathiacin I对PRSP(有青霉素抗性的肺炎链球菌)的MIC值达到0.001mu;g/mL，比万古霉素高出10-20倍，同时它还对VREF(有万古霉素抗性的粪肠球菌)具有良好的杀伤作用，MIC值为0.015mu;g/mL。
beta;-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶来抑制细菌细胞壁的合成；四环素类抗生素，抗菌机理在于和细菌核糖体30S亚单位结合，阻滞氨基酰tRNA与核蛋白体的相应位点结合，抑制蛋白质合成而发挥抗菌作用；大环内酯类抗生素的抑菌机制是与细菌核糖体的50S大亚基的23S亚单位结合，抑制细菌蛋白质肽链的延伸从而抑制细菌蛋白质的合成而发挥抗菌作用；氨基糖苷类抗生素，其抗菌机理在于作用于细菌核糖体30S亚单位,抑制细菌蛋白质的合成而发挥抗菌作用，也可导致mRNA遗传三连体密码阅读错误, 翻译形成无意义的蛋白质;也可依靠离子吸附于菌体表面,造成细胞膜损伤。导致膜通透性增加,使胞内一些重要生命物质外漏，使细菌死亡。
核糖体蛋白L11(ribosome protein L11)是一种高度保守的蛋白质,是蛋白质合成过程中所必需的。L11由N-末端和C-末端两个结构域组成。L11的N-末端在蛋白质合成中作为分子开关,在多肽链的延伸阶段与延伸因子EF-G相互作用,对EF-G依赖的迁移过程是必需的;在肽链终止阶段与肽链释放因子RF1相互作用,对RF1识别终止密码子UAG的功能是必需的。L11上有一个与噻唑类(thiazole)抗生素结合的靶位点,这种结合会抑制依赖延伸因子的核糖体的活性。因此，可选择噻唑类抗生素来抑制依赖延伸因子的核糖体活性（抑制RF1RF2）。L11上有特殊结构（L11-NTD紧密折叠，结构精巧，L11-CTD结构相对简单，体积较大，且与L11-NTD结合松散）。[3]
L11-r RNA复合物的晶体结构研究表明, L11-CTD与23S r RNA的结合紧密且结构稳定, 而L11-NTD与23S r RNA的结合部位的结构相对比较松散, 能通过分子开关调节自身接近核糖体上的与翻译终止有关的其他蛋白质。L11这两个结构域的特殊性是其他因子参与蛋白质合成所必需的。
诺卡沙星是通过结合L11蛋白来抑制肽链延长来达到抑菌的效果。硫链丝菌肽与L11的相互作用, 可以抑制RF1和RF2的活性。由于硫链丝菌肽结合到r RNA上的特定位点与L11-NTD的1-螺旋这两个具体的结构域之间的间隙, 稳定了L11-NTD与23S r RNA的相互作用, 从而更加稳定了L11-NTD的构象, 使其分子开关作用失活[12]。
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