开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究问题：
随着生物技术的高速发展，科学家们开发和研制了许多蛋白质药物，它们有着很高的特异选择性和强大的治疗效果，并且毒副作用小，能更加有效地治疗糖尿病、心血管疾病和恶性肿瘤等人类严重疾病【1】。然而由于体内各种酶的降解和新陈代谢作用，蛋白质药物在体内存在半衰期短、不稳定和易变性等缺点，使其临床应用受到了极大的限制【2】。蛋白质药物在临床治疗过程中的突破性进展关键依赖于先进的蛋白质药物递送系统【3】,而目前已有相关研究成果有较为高效的将可生物降解的嵌合聚合物囊泡包裹的外源蛋白质递送到细胞中【4】。日前已有报道记载采用载脂蛋白E肽定向嵌合多聚体介导一种超高效靶向蛋白治疗胶质母细胞瘤【5】。由此设计了一种由cRGD多肽修饰的一氧化氮供体型紫杉醇前药囊泡载吲哚菁绿用于脑胶质瘤靶向治疗。而解决的问题以及难点主要集中在前药聚合物的合成（包括单体的合成、聚合物的合成等）和囊泡的组装与粒径的减小等。
采用方法：
对于前药的合成主要先合成所需的单体，再进行多嵌段聚合物的合成，最终对前药进行组装形成囊泡。合成方法主要为简单的化学合成过程，但是一些聚合物合成过程中需通氮气或者在手套箱无氧无水的环境中进行，分离主要采用旋蒸、过柱子、萃取、过滤、冻干等多种途径，检测主要使用核磁、粒径仪、高效液相色谱等方法。
文献综述：
胶质母细胞瘤(GBM)【6】是目前仍无法治愈的颅内最具侵袭性的原发性肿瘤。血脑屏障(BBB)的存在限制了化疗和生物疗法对GBM的治疗效果。研究发现NO能舒张血管增强BBB的通透性，抑制P-糖蛋白的表达，减少BBB对化药的外排。NO还能抑制肿瘤细胞的增值、转移以及诱导凋亡【7】。吲哚菁绿（ICG）是FDA批准可用于临床的近红外光染料，其光热转换产生的热能不仅能杀死肿瘤细胞同时还能促进硝酸酯类NO供体的NO释放以及增强BBB的通透性。为此我们设计制备cRGD多肽导向、肿瘤微环境响应型、负载ICG的NO供体型紫杉醇前药囊泡。该多功能给药系统能靶向到肿瘤组织，增强BBB的通透性，减少BBB对化药的外排，在肿瘤微环境中能释放NO和PTX，实现化疗和光热治疗的联合，达到协同治疗的效果。近年来，文献报道了许多聚合物负载或键连不同类型的NO供体。例如有报道将硝酸酯类NO供体以共价键形式连到透明质酸上作为外壳，多聚赖氨酸树状大分子偶联阿霉素前药负载ICG为核形成酶响应尺寸可变的纳米粒子。该纳米粒子通过释放NO增强血管通透性，进而提高抗肿瘤药物的靶向递送【8】。
对于嵌段聚合物的框架，PEG 或 PEO 是目前广泛用于修饰和稳定蛋白质或者纳米颗粒的生物材料，具有良好的生物相容性和较低的毒性，能很好降低非特异性蛋白吸附，逃避体内免疫系统识别，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准适用于体内【9】。
在过去几年，针对LDLR的肽，包括目标是LRP1,LRP2和LDLR的Angiopep-2 (ANG),ApoB(3371-3409)和 peptide-22【10】，已经分别研究用于向GBM递送抗癌药物。ANG作为最先进的GBM靶向肽，目前正在临床开发中。具有ANG的纳米颗粒的功能化显示明显增强的血脑屏障的胞吞作用。据报道发现嵌合聚合物组（CP）是蛋白质递送的理想载体系统【11】，被ANG功能化的CP能促进GBM的蛋白质治疗。并且相关研究结果表明，ApoE肽修饰的CP（ApoE-CP）比ANG对应物进一步增强BBB胞吞作用和GBM靶向能力，这导致在裸鼠中有效抑制其颅内人类移植的U-87 MG GBM并显著增加存活时间。ApoE肽作为靶向GBM治疗的非常有趣的配体出现。
而紫杉醇前药的设计也有相关类似的合成，由聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段的共聚物和紫杉醇键合而成，形成一种可生物降解的前药【12】。而关于PVA-VEA等聚合物的合成也有相关研究表明是可行的【13】。
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