癌症是严重威胁人类生存的一种恶性疾病，作用于特定靶点的高效、低毒、选择性高的抗肿瘤药物已成为当今抗肿瘤药物研发的主要方向。男性由于烟民较多，肺癌占各种癌病死因的第一位, 女性则仅次于乳腺癌占第二位。全部肺癌病例中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%，是最为常见的肺癌。它主要包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞未分化癌三类。
肿瘤的发生是多因素、多机制参与的结果。研究发现蛋白酪氨酸激酶（PTK）的异常表达和激活在肿瘤进展和转移过程中起重要作用。酪氨酸激酶由超过500个蛋白激酶组成，这使其成为一个极富吸引力的靶点，目前越来越多的不可逆酪氨酸激酶抑制剂已经进入了临床并显示良好的活性和安全性。
目前肺癌的分子靶向治疗已成为肺癌综合治疗的一个重要手段。其中以表皮生长因子受体(EGFR) 为靶点的分子靶向治疗在NSCLC 的治疗中日渐突出。EGFR广泛表达于肺癌、乳腺癌、食管癌等肿瘤。EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物，为表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）四个成员。
Gefitinib和 erlotinib 作为可逆性的EGFR 蛋白酪氨酸激酶抑制剂临床上用于治疗非小细胞肺癌。其竞争性结合EGFR胞内域上的ATP结合位点，阻止EGFR同源或异源二聚化后的受体磷酸化，从而阻止其下游PI3K/Akt/mTOR通路激酶的活性，阻碍肿瘤生长、转移、血管生成且诱导肿瘤细胞凋亡。但在临床应用中，几乎所有使用gefitinib有效的患者，经历大约12个月的无疾病进展期后，都会表现出对gefitinib的耐药性。研究表明对gefitinib产生获得性耐药的机制主要表现在EGFR 二次突变T790M及原癌基因MET扩增。前者为EGFR在第2369位点发生点突变CT,导致位于21号外显子的第790个密码子编码的蛋白由苏氨酸转变为蛋氨酸，在所有获得性耐药患者中T790M突变约占50%，其机制是T790M的密码子改变致EGFR的空间构象发生改变，形成了空间位阻导致药物无法与EGFR稳定的结合，最终使EGFR下游PI3K/Akt/mT0R通路持续激活。此外T790M突变增加了ATP与EGFR结合的亲和力，致使ATP竞争性激酶抑制剂gefitinib无法与EGFR稳定结合而耐药。
根据上述机制, 相应的对策有:
(1)EGFR抑制剂与其他信号通路的抑制剂联合应用, 如与血管内皮生长因子受体抑制剂, 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂联用;
(2)应用新型的不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂及新型的高选择性单克隆抗体。
早期只能通过同源模建了解构效关系，Parke-Davis团队和惠氏分别对喹唑啉母核构效关系进行研究。他们结论一致：对喹唑啉6,7位进行修饰引入迈克尔受体，6位活性明显强于7位，设计合成的活性更高选择性更好的化合物1通过丙烯酰胺基烷化Cys797以不可逆的方式灭活EGFR 和ErbB2。同时使用简单的烷基在丙烯酰胺双键上取代使活性消失[1]。此后优化研究的方向之一是用其他活性更小的亲电集团取代活性过高的丙烯酰胺。
惠氏发现了与1类似但活性更高的化合物2（CL-387，IC50 = 0.37 nM），它含有作为迈克尔受体的丁炔酰胺基团，抑制A431细胞株中EGF诱导的自身磷酸化并阻断异种移植大鼠肿瘤生长(80 mg.kg1.day1, q.d)。该化合物又称为EKI-785，是首个考虑推向临床的不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，但由于生物利用度不佳，引起组织病变毒性等原因终止了进一步研究。而化合物3主要改进在于引入了二烷基胺基团，该基团具有水溶性并自身具有碱性能够加速与半胱氨酸的反应。
为了改善药代性质并且避开Parke-Davis团队的专利，惠氏根据已有晶体复合物情况，构效关系以及电荷分布情况，设计合成了4-芳胺3-腈基喹啉系列化合物。构效关系表明：苯胺上间位卤素取代有利于活性，喹啉环上6位为4-二甲氨基丙二酰胺活性显著提高，但活性仍明显低于喹唑啉系列化合物，表明两个母核的构效关系还是存在明显区别。通过在3-腈基喹啉环7位引入烷氧基团很好的解决了这一问题，并开发了临床前药物EKB-569(pelitinib)。EKB-569作为EGFR抑制剂（IC50=8 nm），对EGFR（A431）和HER-2（SKBR3）依赖的细胞株的IC50分别为79,17 nm。在A431体内模型中，口服剂量下具有良好的活性，同时没有出现明显的毒性和药代动力学问题[1]。
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