药用辅料葡甲胺和山梨醇中还原糖的LC-MS和ELSD定量测试方法的开发及评估
一、课题背景
葡甲胺（Meglumine、N-methylglucamine）和山梨醇（Sorbitol、D-Glucitol）是药物制剂中常用的两种辅料。葡甲胺常作为助溶剂，在一定条件下，可与疏水难溶性药物形成非金属氧化物或分子复合物，以此增加药物的溶解度。山梨醇可用作药物分散剂、中药稳定剂、甜味剂、填充剂、润湿剂、胶囊增塑剂、软膏基质等；结晶的山梨醇可以直接压片，制备各种片剂，生产复合维生素剂、利胆药、缓泻药等；针剂用山梨醇可以用于治疗水肿、青光眼等，也可用于氨基酸输液辅料。两者的制备工艺中，通常以还原糖为原料，例如由葡萄糖催化加氢制备山梨醇，所以成品中可能会有还原糖原料的残留，同时在储存、运输、使用过程中也易产生还原糖杂质。该杂质对药物活性成分有较大影响，例如若药物活性成分为氨基化合物，则还原糖与其可能会发生Maillard反应使片剂褐变，影响药物质量，所以在药物制剂研发过程中还原糖杂质的控制非常重要。
由于葡甲胺、山梨醇及其杂质的分子结构中不含C=C等发色基团，除紫外末端外基本无吸收，所以一般不直接使用分光光度法进行检测。目前常用测定还原糖的方法有直接滴定法、碘量法、比色法、全自动还原糖测定仪法等，但这些方法操作繁琐，只能测定总糖含量，灵敏度和准确度较差。而高效液相色谱-质谱联用，以液相色谱作为分离系统，质谱为检测系统，具有高选择性、高灵敏度及能够提供相对分子质量与结构信息的优点，加入内标或外标后，可以较为全面地提供定性与定量信息。
不过，因为质谱的购买费用高及操作复杂等问题，我们考虑将检测器变为同样是通用型检测器的蒸发光散射检测器（ELSD）。而与蒸发光散射法类似的示差折光法，无法进行梯度洗脱，对分离度有较大影响，同时示差折光检测器（RID）在使用前平衡时间较长，接近2h,且受外部环境干扰严重，所以我们选择HPLC-ELSD为另一种检测方法。
综上所述，本次课题将建立LC-MS和HPLC-ELSD两种检测方法，并对其进行方法学评估，从灵敏度、准确度、线性范围等方面并结合操作的难易程度与所需成本选择更为合适的实验试剂和方法。
二、 要解决的问题
1.因葡甲胺分子结构中含有5个醇羟基和1个氨基，分子极性很强，同时由于葡甲胺为碱性药物，在常用反相色谱柱上保留较差，所以要选择合适的流动相和色谱柱，必要时可进行柱前衍生。
2.选择合适的内标或外标物质。
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