开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
S6K1抑制剂的合成
1.概述
随着经济社会的快速发展，环境急剧恶化，癌症发病率逐年攀升，成为严重制约人们寿命和生活质量的第二大顽疾。抗肿瘤药物开发的已成为生物医药科学的一个迅速发展的重要领域。
P70核糖体S6激酶（S6K）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于AGC蛋白质激酶家族，它们在mTOR蛋白激酶下游的蛋白质合成及细胞生长调节方面起着至关重要的作用。S6K1的最佳底物是S6蛋白，S6蛋白是40S核糖体亚基的一部分，S6蛋白的5个氨基酸残基上可以被S6K1/S6K2磷酸化。S6激酶和细胞生长多个过程有关，包括蛋白质的合成、mRNA的转录、糖平衡、细胞生长。动物机体模型方面的研究已经揭示了S6K活性在各种病理上的重要地位，其中包括，肥胖，糖尿病，衰老，癌症。
S6K存在两种异构体S6K1/S6K2，它们在mTOR蛋白激酶下游的蛋白质合成及细胞生长调节方面起着至关重要的作用。激活后的mTOR可调节两条不同的下游通路：核糖体S6 蛋白激酶(S6 kinase, S6K)和真核细胞始动因子4E 结合蛋白1(4E binding protein, 4EBP1)。4EBPl 和S6K1 是两种广泛研究的mTOR 底物，它们是蛋白翻译的关键调节因子。有实验证明，S6K1突变的果蝇和缺乏S6K1的小鼠会比野生型更小一些[1]。S6K1的最佳底物是S6蛋白，S6蛋白是40S核糖体亚基的一部分，S6蛋白的5种氨基酸Ser235，Ser236，Ser240，Ser244和Ser247残基可以被S6K1/S6K2两种异构体磷酸化[2] 。核糖体S6 蛋白经S6K 作用磷酸化,便增强了含嘧啶基序序列(a tract of pyrimidines motif)mRNA的翻译功能，这些mRNA经常编码一些核糖体蛋白和其他翻译调节蛋白。有实验表明，如果把这5个丝氨酸残基用丙氨酸代替敲入小鼠体内，成纤维细胞和胰岛beta;细胞的细胞体积就会减小[3]。 S6K1也可以通过RNA解旋酶的促进因子eIF4B ，或者eEF2K 的磷酸化来促进翻译，从而促进蛋白质的合成和肽链延长。和AGC激酶家族中的其他激酶一样， S6K1的催化活性可以被PI3K途径下游激活而且依赖于磷酸化过程，特别是在两个关键的位点：T环和疏水基序。疏水区域（S6K1的Thr389）被mTOR 复合物1（mTORC1）磷酸化，其中包括将作用于Raptor和mLST8的mTOR蛋白[4]。Thr389的磷酸化可以使肌醇磷脂依赖性激酶1 （PDK1）通过其PIF的口袋结合，随后T-环（S6K1的Thr229）被磷酸化。S6K1也能被如氨基酸这样的营养物质通过mTORC1激活[5]。此外，S6K1可以在IRS-1多个Ser残基上发生磷酸化使其降解，从而控制重要的反馈环来抑制PI3K-mTOR信号通路[6]。比如，暴饮暴食会导致PI3K通路阻断，过度激活S6K1通路，从而引起胰岛素抵抗。同样，缺乏S6K1的小鼠对胰岛素的敏感性增加，并能预防老龄化和饮食不当引起的肥胖，这表明S6K1抑制剂在抑制胰岛素抵抗方面发挥着重要的作用[7]。最近一个有趣的研究还表明，缺乏S6K1和用雷帕霉素治疗的小鼠一样可以延长寿命[8]。到目前为止，S6K1对细胞的影响只能由mTORC1抑制剂雷帕霉素来推断。
基于以上机理，研究者发现S6K1会参与多种肿瘤的发生发展。许多癌症诱发的突变，例如PTEN，PIK3CA，RAS，TSC1 / 2和LKB1的突变，致使PI3K和mTOR信号通路被激活，进而激活S6K1。 eIF4E 和S6K1 基因和蛋白的过度表达在许多癌症中存在。mTOR可以控制细胞周期素D1、阳离子脂质体转染原癌基因G-myc等蛋白的产生。在卵巢癌、前列腺癌细胞中, PI3K传递有丝分裂原信号, 经Akt, mTOR, 核糖体40同小亚基S6K 蛋白激酶加快细胞周期素D1、细胞周期蛋白依赖性激酶4的磷酸化, 促进G1期的发展, 而雷帕霉素对细胞周期有抑制作用[9]。
S6K1被其抑制剂结合后失去活性，从而使核糖体S6蛋白磷酸化受阻，mRNA的翻译功能下降，无法合成肿瘤细胞所必须的核糖体蛋白和翻译调节蛋白，肿瘤细胞的生长复制受阻，从而控制肿瘤细胞的数量，抑制肿瘤细胞生长。因此研究具有S6K1抑制活性的药物对于抗肿瘤药的发展非常重要，为抗肿瘤药开辟了一条崭新的道路。
由于S6K1在细胞增殖、生长、分化以及肿瘤发生方面发挥的巨大作用，S6K1 的研究越来越引起关注。目前尚未有S6K1抑制剂上市，但已有多家公司已研发出具有较好抑制活性的的先导化合物，其中具有N-芳基甲基哌嗪和4-嘧啶哌嗪母核的化合物（1-3）的抑制活性和选择性更高：
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