文献综述
文献综述一、ALK-TKI耐药突变及其发生机制[1]其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最为常见的组织学类型。
在非小细胞肺癌患者中EML4-ALK表达阳性率约为3%～8%[2]，在从不吸烟/轻度吸烟者、年轻人群和腺癌亚群中患病率较高。
以EML4-ALK为靶点的分子靶向药物的应用成为治疗NSCLC的焦点，包括crizotinib在内的多种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI）在临床前期研究以及对ALK易位癌症患者的治疗中取得良好的疗效。
ALK TKIs显著提高了ALK重排NSCLC患者的生存期，成为该亚组目前的前期标准治疗方法。
因此该药在2011年已被FDA批准，但并不是所有的患者均能从治疗中获益，一部分患者经治后疾病进展，产生获得性耐药；还有很少的一部分患者初治即发生耐药，因此了解ALK TKIs获得性耐药的机制对于确定ALK阳性患者的最佳治疗策略至关重要。
获得性耐药机制可分为两类：一类是ALK依赖的耐药机制，如ALK扩增和ALK二级耐药突变；另一类是非ALK依赖的耐药机制，包括旁路信号通路的激活和谱系变化等。
1.1 ALK依赖性耐药[3, 4]1.1.1 ALK酪氨酸激酶结构域的二次突变ALK TKIs的这种耐药突变占所有已知突变机制的30-40%。
这些耐药突变导致激酶结构域的改变，从而干扰药物的结合。
在使用ALK-TKIs治疗的ALK阳性NSCLC中，已发现更广泛的靶上突变谱。
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