开题报告内容:
阿呱沙班片的工艺优化
研究的主要目的和意义：
阿呱沙班（Apixaban，1），是口服的直接抑制Xa因子的药物代表。化学名称为4，5，6，7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1-呱啶基)苯基］-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-甲酰胺，是由百时美施贵宝和辉瑞公司联合开发的一种新型口服Ⅹa因子直接抑制剂。阿呱沙班于2011年获得了欧洲药品监管机构的上市批准(商品名为Eliquis)，用于预防和治疗髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞(VTE)，该药是全球首个获准用于此适应症的药物。临床研究结果表明，与每日注射一次40mg依诺肝素(enoxaparin)相比，每日口服两次阿呱沙班对预防全膝和全髋关节置换术后出现的VTE效果更好，且不会增加出血风险[1,2]。在治疗心房颤动(AF)或心脏收缩性栓塞方面，Eliquis比经典抗血栓药华法林更有效，且出血的不良反应更低，被认为是一只具有重磅炸弹潜力的药物。
阿呱沙班口服吸收快，达峰时间为3h，生物利用度为50％，半衰期为8～15h，25％经肾脏代谢，约70％经肝脏代谢。AVERROES研究人选了5599例至少有1种脑卒中风险因素的不适合应用VKAs治疗的Af患者，随机分为阿呱沙班(5mg，2次／d)治疗或阿司匹林(8l～324mg，1次∥d)治疗，平均随访期为1．1年。主要终点事件为脑卒中和全身|生栓塞，两组的发生率分别为1．6％和3．7％。重大m血率及病死率比较无统计学差异。由于阿呱沙班获益显著优于阿司匹林，该项研究被提前终止。2011年，Ⅱ期临床试验ARISTOTLEJil3I研究共纳入222例患者，并选择利伐沙班(2．5mg，2次／d；5mg，2次／d)或华法林治疗以评估疗效，平均随访时间为12周。结果显示：大m血和临床相关的非大m血事件在阿呱沙班组的发生率为1．4％，明显低于对照组5．3％。华法林组有2例缺血性脑卒中及1例蛛网膜出血，但并无死亡发生。大多数毒副反应较轻，且肝功能水平均低于3倍以下。Ⅲ期临床试验ARISTOTLEJ研究为双盲、双模拟设计，该研究人选了18201例Af患者(至少有一个脑卒中风险因素)，将其随机分为阿呱沙班组(5mg，2次／d)或华法林组(INR2．0～3．0)，平均随访期为1．8年，以进一步评估阿呱沙班疗效。主要疗效终点：脑卒中或体循环栓塞。该试验显示，阿呱沙班组优于华法林组，前者全因病死率降低11％，脑卒中减少21％，严重m血减少31％，其脑卒中颅内m血减少58％，较华法林组有明显的统计学差异。该研究表明在不依赖肾功能的情况下，阿呱沙班预防脑卒中或体循环栓塞优于华法林，降低病死率，且m血事件风险更低。
本品具有安全性高、不必接受监测以调整剂量、可口服、无交叉耐药性及不良反应少等优点，有望成为口服抗血栓的一线药物，很有研究价值。了解阿哌沙班的工艺并对其进行优化，便于更好地管理和生产，提高其产量和质量，开发其潜在价值，更好地服务于人类。
[拟研究或解决的问题]
1、了解干法制粒工艺的特点，重点分析干法制粒生产过程中可能出现的问题；
2、学习药品从研发阶段走向生产阶段所经历的的中试放大、生产验证过程；
3、阿呱沙班片的处方及工艺；
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