长春胺中残留溶剂的测定文献综述

开题报告

一、课题解决的问题

药品中的残留溶剂是指在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，大多数的有机残留溶剂通过标准生产流程和技术是无法完全被清除的，因而被残留了下来。由于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能除去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。近年来，药品中残存有机溶剂的毒性和致癌作用日益引起各方面的关注。其一，有机溶剂的残留量过大会对人体健康有很大的危害，例如苯就是一种能引发白血病的致癌物，它会导致很多类型的血癌或血液的原发性癌症；其二，有机残留溶剂对原料药的物理化学性质有一定的影响，例如对原料药结晶度的影响，药物结晶构型的不同会导致成品药溶解度及剂型的变化。另外，有机残留溶剂还能改变药物的味道和颜色，这些细微的改变都能引起病人的不适。为了保护患者免受药品中残留有机溶剂的伤害，对药品在生产过程中引入的有机溶剂残留量需进行测定。

长春胺由夹竹桃科植物Vincaminor或V.evecta中提取的一种生物碱，能透过血脑屏障，使病变区脑组织维持和恢复葡萄糖的氧化分解代谢，使乳酸的产生和二氧化碳的释放恢复正常，从而扩张脑小血管，改善脑循环；对正常脑组织以及病人脑组织的正常脑区的血流无明显影响，也不影响全身血液循环；此外还有轻微的镇静作用。主要用于中风遗症、缺血性高血压脑病、脑动脉硬化症、脑局部缺血、脑栓塞。主要使用人群为中老年人，因此该药品的残留溶剂含量达标与否关系着这一弱势群体的生命安全。

本课题拟通过对不同批次的长春胺中残留溶剂的测定，来找出生产过程中的需要改进的一些操作和步骤，其测定的结果可作为衡量一种生产工艺是否可行的重要依据。具体来说，残留溶剂的测定可分为3个方面，分别是原料和辅料的测定，中间体的测定和成品的测定。通过考查这几个测定结果是否符合国家标准，来迅速的找出生产工艺中哪一步需要改进，从而避免了找不出问题的迷茫和方法废弃后的浪费。当然这些都是后话了，当下的任务是摸索并找到一种能快速准确测定长春胺中残留溶剂的方法，使得测定出的结果可信度高。

二、研究方法

本课题主要完成两个目标，一个是方法的摸索，另一个是对样品的测定。拟采用气相色谱法来作为课题的基础。所用到的仪器为安捷伦6890N气相色谱仪,安捷伦气相色谱工作站;氢火焰离子化监测器(FID),7683直接自动进样器。色谱柱选用毛细管柱。前处理方法分别尝试顶空进样法和直接进样法，升温方法为直接升温法和程序升温法。方法学的考察主要为专属性考察，检测限、定量限的测定，线性范围的研究，准确度考察，精密度考察和溶液稳定性的考察。实验过程中溶液的配制和各项操作均参照2010版中国药典，并严格执行药典的要求。

三、文献综述

上世纪九十年代，用美国、欧盟、日本组成的人用药品技术规范国际协调会(ICH)拟订了药品中溶剂残留量控制的指导原则，69种有机溶剂被列入检测范围，该指导原则于1997年12月24日起正式生效。而我国1995年版药典只规定了7种限制溶剂残留项。到2000年版药典，我国根据ICH的限度要求调整了1种溶剂残留限量。直到2005年版药典我国才和国际接轨，全面釆用ICH的指导原则。2010年版药典在2005版药典的基础上有少许变动，但变动不大。近年来，在我囯药典中规定了有机残留溶剂的类型、限度及检测方法，药典把残留溶剂划分为四个等级：第1类，避免使用的溶剂对人体有致癌性，或有较大致癌嫌疑及对环境造成危害的溶剂。第2类，限制使用的溶剂可能引起神经中毒或畸变等不可逆毒性，或怀疑具有其他严重的但可逆的毒性。第3类，具有低毒性的溶剂这类溶剂包括人们认为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂，但该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究。第4类溶剂是还未有足够的药理学资料来证明其对人体健康的毒性的溶剂，尚未规定其限度;然而这些标准仅仅只能作为指导原则，在实际的生产遇到的疑难问题还需具体问题具体分析。