阿克曼菌的基因组特征分析文献综述

研究或解决的问题：阿克曼菌作为人体肠道菌群中的新兴益生菌，近些年才开始进入科学家的视野而今研究火热。大量研究结果表明，阿克曼菌不仅与某些代谢疾病有关。甚至癌症的发生与治疗都与之密切相关。而若单纯对其生理生化指标的检测和传统的宏观性状分析，仍无法深究其作用机理。本课题旨在利用生物学信息学的方法对阿克曼菌的基因组进行特征分析，从基因水平上揭示其多种作用机理。

采用的研究手段：本课题采用多种生物信息学分析方法

1. 分别在ensemble和HMP数据库获取阿克曼菌基因组信息，并且对其进体分析，寻找阿克曼菌基因组里的共性及特性基因（coregene amp; uniqgene）
2. 将所有蛋白序列进行去冗余，构建Total.uniq.pep.fa，与NCBI-nr数据库进行比对，用megan进行物种注释和功能注释
3. 基于物种基因个数的分布表和功能基因个数分布表，进行聚类分析，降维分析
4. 绘制进化树，并且进行序列比对

综述：

1.研究背景

1.1 Akkermansia简介

Akkermansia是一种革兰氏阴性，专性厌氧，非运动，非孢子形成的椭圆形真细菌，归类于Verrucomicrobia门，是人类肠道微生物群中最丰富的单一物种之一（占细菌总数的0.5-5％）。根据ensembl， Akk菌种分布如表1所示。Akk菌于2004年被Muriel Derrien博士分离，发现其利用肠道中粘蛋白生长。[1]因此Akk菌可以与其他病原体细菌竞争营养物质，从而使肠道免受病原体入侵。

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表1 Akkermansia 分类信息

1.2 Akk菌研究现状

下文通过Akk菌相关文献发文量世界分布、发文数量、影响因子分布以及在药物中的分布图来展示研究。

Akk菌作为新一代肠道益生菌，目前发表文章数量较少。PubMed中统计发文章数量：中国大陆:42, 美国:31, 荷兰:23, 芬兰:17, 法国:11, 德国:10, 丹麦:9, 比利时:9, 西班牙:8, 英国:7。具体见图1。

数据来源PubMed

图1 Akk菌相关文献发文量世界分布图

在PubMed数据库中，以“Akkermansia”为主题词检索全部期刊论文，可以获得文献量及影响因子，经统计得到图2和图3。

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图2 Akk菌每年发文量趋势（2004-2019）

数据来源PubMed

图3 Akk菌相关文献影响因子分布

Akk菌在化学药中的应用见图4。由于在中药应用较少，不再列出。

数据来源PubMed

图4 Akk菌在化学药中的分布

1.3 Akk菌功能

人体肠道具有丰富的微生物群，肠道被粘液层覆盖。粘液层为肠道提供保护屏障，抵抗病原微生物以及化学，物理或酶的损害。且有研究表明：覆盖肠道的粘液层作为阿克曼菌生长的营养来源。阿克曼菌利用粘蛋白促使产生粘蛋白的细胞增多，从而加厚粘液层。[2]Akk菌作用关系见图4。

图4 Akk菌作用关系

1.4调节Akk菌在体内丰度

肠道中有数万亿微生物（即肠道微生物群）定植，为宿主发挥广泛的有益功能。Akk菌在宿主中的代谢和低度炎症的调节中也起到重要的作用[3]。通过宿主胃肠道微生物群的表征也可以识别肠道的异常。[4]通过摄入双歧杆菌、低聚果糖、短链碳水化合物（FODMAP）、二甲双胍、大黄提取物或特定抗生素可以增加Akk菌丰度。高脂饮食和大量饮酒则会减少肠道内Akk菌的丰度。[5]

2.研究现状

Akk菌和某些疾病发生有一定相关性。下图为Akk菌和疾病分布关系图。

数据来源PubMed

图5 Akk菌与疾病分布

2.1代谢性低毒素血症

血浆LPS中的低级升高被称为“代谢性内毒素血症”。在如今被广泛关注的双歧杆菌和乳酸杆菌可降低炎症反应的发生，阻止脂多糖（LPS）到达肠道。[6]而在肠道菌群种类少的人体内，LPS对肠道的破坏更加严重。肠道粘膜对肠道健康起到保护作用，而阿克曼菌与肠道粘膜的关系密切。因此阿克曼菌对于治疗代谢性低毒素血症有着很好的前景。

2.2肥胖与2型糖尿病

阿克曼菌广泛分布在肠道中，它的存在与龋齿动物和人的体重呈反相关。[7]肥胖和2型糖尿病发生的原因之一是肠道屏障的破坏。在研究中表明：脂多糖（LPS）作为多种疾病的触发因素。代谢性内毒素血症可以调节炎症反应，引发体重增加和胰岛素拮抗。[8]因此降低脂多糖(LPS)的浓度可能是治疗代谢疾病的有效策略。

2.3酒精性肝病

酒精性肝炎（ASH）患者较健康人肠道内Akk丰度偏低，且肝脏疾病的严重程度和Akk的丰度有相关性。利用酒精灌胃可以降低Akk丰度，而通过口服可以大幅度改善该情况。Akk菌的可口服性，使Akk菌更容易被应用。Akk菌可预防性减少肝损伤、脂肪肝和中性粒细胞浸润，防止酒精诱导的肠泄露，增加肠道黏液厚度和紧密连接蛋白的表达。[9]

2.4.癌症

研究发现Akk菌对于接受抗PD-1抑制剂患者有很好的效果，显著提高了患者的平均总生存期。而且通过粪菌移植进行小鼠实验时，Akk菌使对免疫检查点抑制剂无响应（ICI）的小鼠恢复了PD-1抑制剂的响应。[10]

3.研究前景

阿克曼菌作为肠道新兴益生菌，虽发现其与某些代谢性疾病甚至癌症具有相关性，但对于其具体益生机制并不了解。而若单纯对其生理生化指标的检测和传统的宏观性状分析，仍无法深究其作用机理。2011年van Passel MW[12]对为了揭示A. muciniphila的功能，对基因进行测序，对Akk的研究已从形态学进入到分子水平。对Akk菌全基因组的研究有助于全面揭示Akk菌的生理和代谢特征，加速重要功能基因的进一步挖掘，为Akk菌的筛选和应用打下基础。2017年彭永正[13]从人及小鼠的粪便中分离出39株Akk菌菌株，进行宏基因组测序、组装及注释，共鉴定出5644个独特的蛋白；系统发育分析鉴定表明，在物种水平上，39株Akk菌菌株可分为3个种系类群，分别表现出不同的代谢及功能特征。

本次研究首先在ensemble数据库获得阿克曼菌的基因组，并且通过对其基因组进行整体分析，寻找其共性及特性的基因序列，并在人基因组中寻找对应关系，从而揭示其特异性功能。此项研究目的在于从分子水平上揭示阿克曼菌的生理及代谢机制，充分发挥其益生作用以及预防治疗疾病。通过调节肠道菌群从而达到治疗疾病的目的，也为安全且有效的疗法。

参考文献

1. Derrien M, Vaughan E E, Plugge C M, et al. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucin-degrading bacterium[J]. International journal of systematic and evolutionary microbiology, 2004, 54(5): 1469-1476.
2. Collado M C, Derrien M, Isolauri E, et al. Intestinal integrity and Akkermansia muciniphila, a mucin-degrading member of the intestinal microbiota present in infants, adults, and the elderly[J]. Appl. Environ. Microbiol., 2007, 73(23): 7767-7770.
3. GBD 2015 Obesity Collaborators. Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(1): 13-27.
4. Verdu E F, Galipeau H J, Jabri B. Novel players in coeliac disease pathogenesis: role of the gut microbiota[J]. Nature Reviews Gastroenterology amp; Hepatology, 2015, 12(9): 497.
5. Zhou K. Strategies to promote abundance of Akkermansia muciniphila, an emerging probiotics in the gut, evidence from dietary intervention studies[J]. Journal of functional foods, 2017, 33: 194-201.
6. Cani P D, Neyrinck A M, Fava F, et al. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia[J]. Diabetologia, 2007, 50(11): 2374-2383.
7. Everard A, Belzer C, Geurts L, et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110(22): 9066-9071.
8. Cani P D, Amar J, Iglesias M A, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance[J]. Diabetes, 2007, 56(7): 1761-1772.
9. Grander C, Adolph T E, Wieser V, et al. Recovery of ethanol-induced Akkermansia muciniphila depletion ameliorates alcoholic liver disease[J]. Gut, 2018, 67(5): 891-901.
10. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors[J]. Science, 2018, 359(6371): 91-97.
11. Plovier H, Everard A, Druart C, et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice[J]. Nature medicine, 2017, 23(1): 107.
12. Passel M W J V , Kant R , Zoetendal E G , et al. The Genome of Akkermansia muciniphila, a Dedicated Intestinal Mucin Degrader, and Its Use in Exploring Intestinal Metagenomes[J]. PLOS ONE, 2011, 6.
13. Xianfeng G , Shenghui L , Jiachun Z , et al. Genome sequencing of 39 Akkermansia muciniphila isolates reveals its population structure, genomic and functional diverisity, and global distribution in mammalian gut microbiotas[J]. BMC Genomics, 2017, 18(1):800-.

研究或解决的问题：阿克曼菌作为人体肠道菌群中的新兴益生菌，近些年才开始进入科学家的视野而今研究火热。大量研究结果表明，阿克曼菌不仅与某些代谢疾病有关。甚至癌症的发生与治疗都与之密切相关。而若单纯对其生理生化指标的检测和传统的宏观性状分析，仍无法深究其作用机理。本课题旨在利用生物学信息学的方法对阿克曼菌的基因组进行特征分析，从基因水平上揭示其多种作用机理。

采用的研究手段：本课题采用多种生物信息学分析方法

1. 分别在ensemble和HMP数据库获取阿克曼菌基因组信息，并且对其进体分析，寻找阿克曼菌基因组里的共性及特性基因（coregene amp; uniqgene）
2. 将所有蛋白序列进行去冗余，构建Total.uniq.pep.fa，与NCBI-nr数据库进行比对，用megan进行物种注释和功能注释
3. 基于物种基因个数的分布表和功能基因个数分布表，进行聚类分析，降维分析
4. 绘制进化树，并且进行序列比对

综述：

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