pan-PPAR激动剂iva337的合成文献综述

课题名称

pan-PPAR激动剂iva337的合成

毕业设计的内容和意义

PPAR受体通路是人体中参与代谢最重要的机制，与糖代谢、脂代谢及脂肪分化均密切相关。与靶向单一的高亲和力PPAR激动剂相比，对所有三种PPAR都使用的泛激动剂有望带来更大的疗效改善，并表现为更佳的耐受性和安全性。iva337是能够将PPAR三种受体相对平衡地激活的全激动剂，有望用于治疗非酒精性脂肪性肝病，在脂质和葡萄糖代谢，炎症和纤维化的调节中有着重要作用。本课题将选择合适路线，合成及优化所需的活性目标产物iva337，进行分析并阐明原理。

文献综述

新型pan-PPAR激动剂iva337的合成有望用于治疗非酒精性脂肪性肝病

摘 要 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是代谢综合征在肝脏的病理表现，其疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL）、脂肪性肝炎（NASH）及其相关的肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌（HCC），已成为慢性肝病的首要病因。本文主要介绍了PPAR三种受体在脂代谢中的作用，非酒精性脂肪性肝病的现状与治疗思路，新型泛PPAR激动剂iva337的合成方法，目的及意义。

关键词 PPAR；泛激动剂；iva337；合成；非酒精性脂肪性肝病

Synthesis of novel pan-PPAR agonist iva337 is promising for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease

Abstract Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a pathological manifestation of metabolic syndrome in the liver. Its disease spectrum includes simple fatty liver (NAFL), steatohepatitis (NASH) and related liver fibrosis, Cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) have become the leading causes of chronic liver disease. This article mainly introduces the role of three PPAR receptors in lipid metabolism, the status and treatment of non-alcoholic fatty liver disease, the synthesis of a new pan-PPAR agonist iva337, its purpose and significance.

Keywords PPAR; pan agonist; iva337; synthesis; nonalcoholic fatty liver disease

0 引言

PPAR受体通路是人体中参与代谢最重要的机制，与糖代谢、脂代谢及脂肪分化均密切相关。与靶向单一的高亲和力PPAR激动剂相比，对所有三种PPAR都使用的泛激动剂有望带来更大的疗效改善，并表现为更佳的耐受性和安全性。iva337是能够将PPAR三种受体相对平衡地激活的全激动剂，有望用于治疗非酒精性脂肪性肝病，在脂质和葡萄糖代谢，炎症和纤维化的调节中有着重要作用。

1 过氧化物酶体增殖因子激活受体

过氧化物酶体增殖因子激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是一种细胞转录因子。PPAR家族包括三种亚型：PPARa，PPARg，和PPARd。PPARs可被内源性脂肪酸等多种配体激活，从而诱导过氧化物酶体增殖、脂肪生成、b-氧化增加等。

PPARs被看作调节脂质代谢的重要因子之一。PPARs是配体激活的核受体，与视黄醇类X受体（9-cis-retinoic acid receptor，RXR）或糖皮质激素受体形成异二聚体，再与特异的DNA序列结合而活化靶基因，通过转录机制调控靶基因，从而触发过氧化物酶体增殖反应^[1]。过氧化物酶体是真核细胞的一种细胞器，内含多种氧化酶，参与糖类及脂代谢。在肝、肾、脂肪等组织，脂肪酸、邻苯二甲酸盐、白三烯拮抗物或乙酰唾液酸等化合物，能够诱导细胞过氧化物酶体增殖反应^[2]。

PPARa，g，d在大多数组织细胞中均有表达，但表达水平不尽相同：PPARa主要在肝、褐色脂肪组织中表达，在肺、小肠、骨骼肌、胸腺、胰腺、睾丸、胎盘中也有低水平表达，有助于调节肝脂质和胆固醇代谢，同时表现出抗炎作用。PPARg被认为是脂肪发生的主要调节因子，是重要的细胞分化转录因子，在哺乳动物的脂肪组织、心肌组织、以及血管平滑肌组织中均有表达。在脂肪组织中可促进脂肪细胞分化，增加葡萄糖摄取，促进甘油三酸酯的储存，降低血浆游离脂肪酸（FFA）并诱导具有抗炎作用的脂肪激素脂联素的分泌^[3]。PPARd的分布最广泛，除在肝脏，睾丸，脂肪组织和骨骼肌中高表达外，在所检的其它组织中含量均比较高，具有调节脂质分解代谢，运输和储存的作用，可作为治疗代谢综合征的有效靶点之一。

PPARs激动剂的合成现已备受关注，此类药物用于调节血脂方面的研究，能够有效地改善代谢综合征的病理特征。由PPARs总体上控制胰岛素敏感性、葡萄糖和脂质代谢以及炎症和纤维化的作用，可见结合PPARa，PPARd和PPARg共同激活可以带来一种新颖有效的NASH治疗方法。鉴于PPAR的抗纤维化和抗炎作用，与靶向单一的高亲和力PPAR激动剂相比，对所有三种PPAR都使用的泛激动剂有望带来更大的疗效改善，并表现为更佳的耐受性和安全性。因此使用具有中等亲和力的泛激动剂药物，如iva337，可达到更有效的治疗目的。

2 iva337的合成及作用

iva337是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARa、PPARd和PPARg）的一种泛激动剂。研究人员以专有筛选库的高通量筛选中鉴定出的PPARa相关活性化合物为起点，系统优化发现与已知的PPARg和双重PPARa/g化合物相比具有更高安全系数的新型pan-PPAR激动剂药物iva337。

iva337的合成路线可概述为：从带有所需取代基的碘苯胺开始合成，在吡啶中使用芳基磺酰氯进行磺酰化反应。大多数情况下，可以观察到过度反应生成二磺酰化和单磺酰化化合物的混合物。用3M氢氧化钾（KOH）溶液直接处理粗混合物，可将不需要的双端产物转化回所需的碘磺酰胺。微波加热，在双三苯基磷二氯化钯（Pd(PPh₃)₂Cl₂），碘化铜（CuI）和二乙胺（Et₂N）的存在下，Sonogashira交叉偶联直接生成吲哚，最终皂化得到衍生物即为目标产物^[4]。

当iva337同时激活三种PPAR亚型时，可调节各种代谢和病理途径，如“代谢综合征”：腰部肥胖、高血压、II型糖尿病、高甘油三醋血症、低高密度脂蛋白胆固醇等。随着生活条件的改善和饮食结构的改变，人们脂肪摄入一旦过量，脂质紊乱的发病几率即明显增加。同时，心血管疾病发病率提高也与脂质的代谢紊乱密切相关。

3 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是代谢综合征在肝脏的病理表现，其疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL）、脂肪性肝炎（NASH）及其相关的肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌（HCC）。随着病程的进展，其病理变化表现为单纯性脂肪肝、高脂血症、高血压。

如今NAFLD已成为慢性肝病的首要病因，由非饮酒过量导致的各种原因引起干细胞内脂肪堆积，表现为以肝细胞脂肪变性和脂质蓄积为主要特征的临床病理综合征。NAFLD是一个复杂的代谢性疾病，其发病与遗传因素、表观遗传学因素、代谢性因素及环境因素等有关。肥胖和代谢综合征是NAFLD最常见的危险因素，糖尿病和高血压也与NAFLD的进展有很大的相关性。这些危险因素存在共同的发病机制，即胰岛素抵抗、高胰岛素血症、碳水化合物及脂质代谢异常，形成恶性循环^[5]。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种多因素多步骤疾病，其高度流行增加了心血管疾病死亡的风险，亦可能导致肝硬化和肝细胞癌发展恶化。肝脏组织病理学变化是NASH的典型特征，包括脂肪变性，炎症，膨胀，坏死性炎症和纤维化等。纤维化阶段是NASH患者疾病死亡的主要原因。NASH的发病机理尚未阐明，但已肯定其在代谢紊乱和肝脂肪变性发病中的关键作用。

4 结论

iva337目前正在NASH中进行II期临床试验，有着良好的应用前景。其优势在于泛PPAR激动剂可发挥中等效力且效力均衡，具有出色的安全性。在动物模型中iva337可快速有效地改善脂肪变性、炎症和CCl₄诱导性肝纤维化^[6]，亦可降低心力衰竭引起的体重增加和胰岛素抵抗，最终控制代谢特征和NASH病理。至此有关iva337将继续开展临床前和临床研究，即可进一步测试iva337的疗效和安全性。

参考文献

1. Berger J P, Moller D E. THE MECHANISMS OF ACTION OF PPARS[J]. Annual Review of Medicine, 2002, 53(1): 409-435.
2. Wu CC, Baiga TJ, Downes M, et al. Structural basis for specific ligation of the peroxisome proliferator-activated receptor delta;. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2017 Mar;114(13):E2563-E2570.DOI:10.1073/pnas.1621513114.
3. O. Gavrilova, M. Haluzik, K. Matsusue et al., “Liver peroxisome proliferator-activated receptor gamma contributes to hepatic steatosis, triglyceride clearance, and regulation of body fat mass,” Journal of Biological Chemistry, vol. 278, no. 36, pp. 34268–34276, 2003.
4. Boubia B, et al. Design, Synthesis, and Evaluation of a Novel Series of Indole Sulfonamide Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR) alpha;/gamma;/delta; Triple Activators: Discovery of Lanifibranor, a New Antifibrotic Clinical Candidate. J Med Chem. 2018 Feb 27.
5. Staels, B., Rubenstrunk, A., Noel, B., Rigou, G., Delataille, P., Millatt, L.J., Baron, M., Lucas, A., Tailleux, A., Hum, D.W., Ratziu, V., Cariou, B. and Hanf, R. (2013), Hepatoprotective effects of the dual peroxisome proliferator‐activated receptor alpha/delta agonist, GFT505, in rodent models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 58: 1941-1952. doi:10.1002/hep.26461
6. Ruzehaji N, et al. Pan PPAR agonist IVA337 is effective in prevention and treatment of experimental skin fibrosis. Ann Rheum Dis. 2016 Dec;75(12):2175-2183.

研究内容

通过非酒精性脂肪性肝病相关治疗原理与现状，新型吲哚磺酰胺过氧化物酶体增殖物激活受体泛激动剂iva337结构及合成机理，PPAR受体结构相关文献，探究可行的合适方法，通过活性对比筛选优化实验原料和途径，采取严密的科学手段和实验思路进行合成并验证。

研究计划

根据化合物结构与性质选择合适的合成路线，并完成目标化合物的合成

特色与创新

与现有的靶向单一的高亲和力PPAR激动剂相比，对所有三种PPAR都使用的泛激动剂有望带来更大的疗效改善，并表现为更佳的耐受性和安全性。本研究中合成的iva337是能够将PPAR三种受体相对平衡地激活的全激动剂，有望用于治疗非酒精性脂肪性肝病。